文|氨基觀察

PD-1在胃癌治療領域面臨挑戰。

9月26日，ODAC會議召開，集中討論了免疫檢查點抑制劑在不可切除或轉移性胃或胃食管交界處腺癌、ESCC（食管鱗狀細胞癌）的應用情況。投票結果如下：

以10:2的投票結果反對PD-1抑制劑作爲一線治療用於PD-L1陰性（CPS<1）、HER2陰性、微衛星穩定型胃(G)/胃食管交界處(GEJ)腺癌。

以11:1的投票結果反對PD-1抑制劑作爲一線治療用於PD-L1陰性（CPS<1）、不可切除性或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）。

簡單來說，ODAC建議限制PD-1單抗在PD-L1低表達人羣中的使用。原因在於PD-L1低表達/陰性患者接受PD-1抗體免疫治療的療效普遍不佳。

雖然ODAC的建議不具有法律效力，但FDA通常會考慮採納其建議。如果FDA最終根據這一投票結果修改藥物標籤，例如規定“僅適用於PD-L1陽性患者”，那麼適應證範圍將縮小，針對胃癌和食管癌具有“全人羣”標籤的PD-1藥物，其患者羣體和市場規模將直接受到影響。

一旦出現這種情況，對於後續在研的藥物來說，既是機遇也是挑戰。畢竟，拉長週期來看，這意味着它們也需要提供針對特定患者羣體明確的療效和安全性數據。

/ 01 / 療效不佳的隱憂

挑戰，由療效引發。

過去，PD-1在胃癌領域的獲批並沒有限制PD-L1的表達。核心原因在於，藥企的研究似乎論證了PD-1能夠給全人羣帶來獲益。

全球首個在一線胃癌適應症上證實免疫療法聯合化療可以提高患者生存獲益的 III 期研究CheckMate-649就是如此。

CheckMate-649研究不限患者PD-L1的表達狀態，最終的結果顯示，在所有患者中，與單獨化療組相比，O藥組有着更長的中位無進展生存期和中位總生存期優勢。

這一趨勢，在國內患者中，也得到了證實。正是基於此研究的結果，NMPA於2021年8月批准O藥聯化療用於1L胃癌患者的治療，這是中國首個獲批該適應症的免疫檢查點抑制劑。

不過，一項爲期三年的分析發現CheckMate-649研究中的PD-L1低表達患者，獲益有限。該試驗中，PD-L1 陰性患者（CPS評分低於1）的死亡風險僅僅降低了5%，而在 PD-L1 陽性患者中生存率提高了25%。

這樣的情況，並不侷限在O藥，K藥的相關研究也存在同樣的問題。出現狀況的，是KEYNOTE-811試驗。

在3期KEYNOTE-811試驗的中期分析中，K藥與羅氏的赫賽汀和化療聯合使用，與單獨使用赫賽汀-化療相比，在HER2陽性PD-L1陽性病例中，將疾病進展或死亡的風險降低了約30%。

但從實際情況來看，在PD-L1陰性的一小部分患者中，K藥的加入沒有顯示出腫瘤進展的優勢，反而可能對患者的生命造成損害。在那個羣體中，研究人員注意到在後續的數據中死亡風險增加了41%。

也正因此，PD-1在胃癌中的使用，引起了FDA的關注，投票由此引發。

/ 02 / 爭議仍在繼續

ODAC投票引發了藥企的焦慮。

不難理解，雖然ODAC的建議不具有法律效力，但FDA通常會考慮採納其建議。據對2008-2015年間的376次諮詢委員會會議意見與FDA決議的統計，FDA採納了78%的諮詢委員會建議。

如果FDA最終落實這一建議，PD-1在胃癌領域的市場必然縮水。FDA表示，將使用限制在PD-L1表達≥1%的患者，可能會減少10-20%的治療適用人羣。不過，默沙東認爲，影響可能更大：在胃癌/胃食管結合部腺癌中，這個數字是“大約25%”。

當然，一切尚未有定數。對於ODAC投票，藥企也發起了反擊。目前，包括默沙東等藥企，均向FDA陳述了自己的立場。

默沙東便表示，應該應該完全保留K藥“全人羣”標籤 Keynote-859和590試驗都顯示了在PD-L1非表達者中支持其藥物的“療效趨勢”，並且單獨的PD-L1狀態無法預測誰可能受益。

默沙東甚至批評了FDA在不同PD-L1閾值下對亞組進行研究的方式，稱這種事後分析缺乏科學嚴謹性，不符合該機構自己的藥品標籤標準。

百時美施貴寶也是表示，FDA的判定不具備科學依據。其認爲PD-L1表達是動態和異質的，實際檢測中存在差異，一些患者的腫瘤組織不足以進行檢測。

BMS 腫瘤學晚期開發高級全球項目負責人 Ian Waxman 醫學博士在一份聲明中表示：“憑藉經過驗證的生存益處，基於O藥的方案改變了 GC、GEJC、EAC 和 ESCC 患者的前景，無論 PD-L1 狀態如何。

最終，PD-1在胃癌領域的治療範圍如何，還有待揭曉，而這無疑牽動着所有參與者的心。

/ 03 / 嚴格的趨勢

PD-1選手焦慮，競爭對手卻是不一樣的心情。例如，不少藥企認爲，機會來了。畢竟，PD-1缺失的市場，總要有人去彌補。

不過，從大趨勢來看，這是機遇，但同樣也是挑戰。FDA對PD-1在胃癌領域範圍的討論，背後的核心邏輯在於：其對腫瘤藥物的要求，越來越嚴格了。

就PD-1產品來說，這並不是第一次被FDA針對。在 2021 年的一次會議上，FDA審查了幾項未達到其確認性試驗承諾的 PD-1/L1 加速批准。一些適應症後來被撤回或縮小。

不過，這也並非針對PD-1。多年以來，FDA一直都允許以無進展生存期替代主要終點，讓藥物獲得加速審批上市的途徑。

而過去兩年，FDA的監管態度卻出現了明顯轉變。包括伊布替尼在內的一批通過加速審批通道上市的藥物，因驗證性臨牀的數據沒能撞線，副作用更大或是總生存期獲益不大，在FDA的指導下，或主動退市，或撤回適應症；

針對部分新藥物/新適應症的上市申請，FDA也開始審查OS數據。

在外媒的採訪中，FDA發言人表示，在有初步證據表明臨牀試驗存在OS潛在損害的情況下，FDA通常需要看到成熟數據。而對於那些亟需新治療手段的腫瘤適應症，FDA或許不會立即得到加強審查。

換句話說，在競爭充分的領域，趨勢只會越來越嚴格。要想順利通過FDA的審查，藥企必須要拿出實打實的“數據”，而不能簡單將希望寄託在競爭對手被勸退。

實力，也是永恆的依仗。