昨夜美股市場，關於脊髓性肌萎縮（SMA）市場的藥物競爭跌宕起伏，在兩家競對的股價層面體現的淋漓盡致。

Biohaven(BHVN)由於主打管線taldefgrobep alfa在進行性脊肌萎縮症上三期臨牀主要終點相較安慰劑組無統計學差異，盤前大跌10%，隨後迅速收回跌幅。而另外一邊，對手Scholar rock(SRRK)盤前大漲30%，最後收漲26.07%。

SRRK的主打產品apitegromab（SRK015）不僅兩個月前SMA達到臨牀終點，股價直接翻了3.6倍，並且還有着下一代更加優質，親和力更高的單抗——SRK439在準備IND。

SMA這種罕見病的數據競爭帶來的催化只是ActRII通路藥物的冰山一角，或許更爲重要的是，兩類產品在肥胖適應症上與ACTRII抗體的角逐。禮來的bimagromab是否已經搶佔了絕對的先機，apitegrumab與taldefgrobep alfa是否還有與之一戰的機會？

ActRII通路——對準哪個靶點

與肌肉相關的靶點中，ActRII通路是近年來備受重視的熱門靶點。但這個通路，目前來看切入的靶點並不少，導致現在究竟靶誰，成爲藥物研發領域的主要分歧所在。

如圖所示，在該通路中，ActRII被Activin，Myostatin（又稱GDF-8，肌肉生長抑制素）激或者GDF-11激活，產生骨骼肌生長的負調控作用，從而抑制肌肉的生長，因此，只要能阻斷它們的結合或者減少配體的數量，就能達到減少對肌肉生長的抑制，從而促進肌肉生長的效果。

但是，在該通路中，各家的思路卻並不相同。ActRII受體分爲兩種亞型，A亞型和B亞型。目前受體單抗確實有着阻斷ActRII從而促進肌肉生長的作用，但是究竟偏向哪個亞型，是目前的一個重要分歧。禮來的單抗Bimagromab主要親和B亞型，而來凱的單抗LAE102主要親和A亞型，目前究竟哪種思路是正確的，還沒有臨牀數據上的驗證。

除了靶向受體外，靶向配體也是一個重要的方向。目前主要的方向是靶向肌肉生長抑制素——myostatin和Activitn，其中靶向肌肉生長抑制素又分爲兩個方向：Biohaven的taldefgrobep alfa與再生元的Trevogrumab主要靶向成熟的肌肉生長抑制素，而Scholar Rock的apitegromab主要靶向未成熟的肌肉生長抑制素。

究竟哪種思路是更加正確？

配體-受體上下游方面，根據Scholar Rock的說法，靶向前體的肌肉生長抑制素可以有更高的安全性，因爲並沒有對其它配體產生影響，對更加上游的配體產生抑制，換來更好的專一性，繼而有更好的安全性。而如果靶向下遊的ActRII受體，把受體“堵住”則有可能會影響受體和其它配體的結合，影響其它通路的作用。例如如果將GDF-11敲除的話，會影響小鼠骨骼的生長，如果將受體阻斷，影響GDF-11和受體的結合，會不會有同樣的副作用？並不好說。

那靶向成熟的肌肉生長抑制素配體呢？根據SRK015的文獻《Specific inhibition of myostatin activation is beneficial in mouse models of SMA therapy》，成熟的不同配體之間同源性較高，而配體的前體之間同源性較低，因此藥物如果靶向配體前體的話，對相近的配體造成的影響會小很多。

而強A和強B兩種亞型呢？目前文獻來看也沒有很明確的答案。從禮來的運作來看，一方面它收了Bimagromab這條管線，另一方面它給來凱的LAE102提供了臨牀I期的資金和技術的幫助，很明顯禮來也無法保證Bimagromab的機制就一定比LAE102優秀，禮來也在“留後手”，如果之後LAE102展現了更加優異的初步臨牀數據，該管線被禮來BD的預期是較爲穩定的。

目前相關玩家們都在搶佔肥胖適應症上的先機，該通路的管線和GLP-1類藥物，抑制GLP-1藥物的肌肉下降成爲了目前非常熱門的方向。但SMA適應症上的三期臨牀驗證，或許更應該得到當下的關注。

SMA適應症臨牀驗證

在SMA適應症上，有一點不可否認：apitegromab是目前唯一一個在該通路上成功的SMA藥物，此前SMA獲批的藥物有三款：諾西那生注射液、索伐瑞韋靜脈輸注混懸液、利司撲蘭。三者都是偏基因療法類型的藥物，且跟該通路沒有關係。

apitegromab確實在該療法做到了同類藥物的first in class。根據其名爲Sapphire的III期臨牀，其主要用HFMSE的量表評分作爲主要終點。有10mg/kg+標準治療(SOC)，20mg/kg+標準治療(SOC)和安慰劑＋SOC三個組。在主要終點——量表評分的改善上，10mg組的量表評分相對基線改善了2.2分，20mg組的量表評分相對基線改善了1.4分，兩個組組成的總治療組，量表評分相對基線平均改善1.8分。此外，有30%患者的HFMSE改善了3分以上，而接受安慰劑組該佔比爲12.5%，實現了較爲明顯的統計學差異。

而biohaven的taldefgrobep alfa卻栽倒在了該適應症上。根據昨晚發佈的公告，taldefgrobep alpha用MFM-32量表作爲主要臨牀終點，雖然評分上，所有時間點均有臨牀意義上的改善；但與安慰劑+SOC組相比，治療組在第48周的主要結果上沒有統計學差異。結論已出，未來該管線的主要適應症方向將會是肥胖適應症與GLP-1聯用上。

這並不是靶向成熟myostatin藥物的首次失利。事實上，2018年再生元的Trevogrumab與garetosmab聯用療法此前開拓的適應症是包涵體肌炎，但在2019年，該療法的II期臨牀試驗被終止。

從肥胖增肌之外的適應症來看，或許配體藥物之中，apitegromab的思路是正確的。在該適應症的銷售額上可以參考此前上市的同適應症藥物：諾西那生和利司撲蘭，諾西那生2015年前後獲批，上市三年達到銷售峯值，超過20億美元，利司撲蘭2020年獲得FDA批准，2023年的銷售額16爲16.46億美元。

對於apitegromab，在該適應症上，銷售峯值估測在15-20億美元是較爲合適的。

更爲激烈的戰場

SMA只是該類藥物的開胃小菜，真正的饕餮盛宴，是和GLP-1藥物聯用，阻止GLP-1藥物掉肌肉上。

GLP-1的肌肉流失副作用算是老生常談的話題，根據2024年9月彭寧頓生物醫學研究中心研究的數據，GLP-1 受體激動劑在36-72周內肌肉損失量將佔體重減輕總量的25% - 39%，高於熱量限制或正常衰老速度。禮來解決該方法的問題，是聯用其它的增肌藥物，從而抵消掉GLP-1激動劑導致肌肉流失的負面影響。爲此，它於2023年收購了versnais，爲了得到bimagromab這條管線。bimagromab目前的臨牀數據主要體現在伴有肥胖的糖尿病患者上。

根據其II期臨牀的數據，75名患者1:1分配接受bimagromab單藥和安慰劑治療，主要終點爲脂肪含量的下降。最後治療組的脂肪含量下降20.5%，而安慰劑組脂肪含量下降0.5%。

此外，增肌常用的指標爲瘦體重（lean mass）變化。瘦體重爲全身體重減去脂肪重量的體重。在瘦體重的變化上，治療組在48周後增加了3.6%，而安慰劑組下降了0.8%。從單藥的二期臨牀來看，該藥確實有較爲明顯的增肌減脂作用，目前該藥正在進行名爲BELIEVE的臨牀IIb期試驗，與司美聯用，觀察能否對肌肉流失進行有效的抑制。

此外，禮來並沒有完全all in bimagromab單條管線，它目前也在與再生元合作推進Trevogrumab與garetosmab聯用針對肥胖適應症的II期臨牀，並且與來凱進行了LAE102相關的合作，幫助其開展在美國的I期臨牀。

禮來對bimagromab完全自信嗎？目前來看並不是，來凱目前在優先推進LAE102而非LAE103，足以看出其對強A亞型方向的信心，該信心給了其與禮來談判的底氣。這次禮來和來凱的合作，樂觀些可以看做該條管線BD的“預定”。

此外，SRRK也在盡全力推進apitegromab的肥胖適應症進度，其與司美或替爾泊肽二期臨牀頂線數據將會在2025年二季度讀出。

圖片（圖片來源：SRRK官網PPT）

此外，SRRK在該領域未來大概率靠的並不是apitegromab，而是它後續的潛在best in class藥物——SRK439，SRK439和apitegromab，都是靶向myostatin前體，但是該藥的較apitegromab親和力提高了10倍以上，在臨牀前的小鼠試驗中，該藥物初步展現了其優越的療效。

如圖爲在小鼠試驗中，藥物與0.04mg/kg司美格魯肽聯用的數據，其由於親和力的原因，更小的劑量便能起到非常差異化的效果（0.3mg/kg），ActRII抗體需要20mg/kg的劑量效果才能得到SRK-439在1mg/kg劑量下的效果。

SRK439將會在明年年中申報IND，潛在的best in class，蓄勢待發。

此外，taldefgrobep alpha也在進行着減重方向的II期臨牀。幾家的目標都出奇的一致。

除了卷療效外，劑型也是值得關注的方向，司美本身是皮下注射和口服，如果相關增肌藥物設計爲靜脈注射未免不太方便。目前來凱的LAE102一開始便設定爲皮下注射，bimagromab一開始是靜注，但IIb期臨牀給出的注射方式換成了皮下。但apitegromab還沒換，從PPT中披露的四周一次的給藥週期來看，大概率仍爲靜脈注射。

從注射方式來看，LAE102和bimagromab處於非常領先的狀態。

結語：SMA三期臨牀照出了同一同路不同靶向藥物的真實效果，這一效果的意義不僅在於評估未來SMA適應症未來的市場競爭格局，更在於評估未來增肌減脂適應症上，能夠搭上GLP-1的快車切下多大的蛋糕。目前只是這場長跑的片頭曲，還遠沒有到高潮階段。