近日，Replimune Group宣佈向FDA提交溶瘤病毒療法RP1治療晚期黑色素瘤的生物製品許可申請（BLA），本次BLA申請通過加速批准通道提交，同時公司宣佈了FDA授予RP1聯用O藥在同適應症中的突破性療法認定（BTD）。

目前全球已上市的溶瘤病毒產品有5款，其中大多數都不被市場認可，相當一部分產品療效&安全性不獲市場認可，大部分產品銷量慘淡。

但隨着Replimune Group和CG Oncology兩家Biotech分別在黑色素瘤、非肌層浸潤性膀胱癌適應症上取得成功，這也讓市場看到了溶瘤病毒技術方向誕生重磅產品的曙光，並且有望成爲繼ADC之後PD-(L)1聯用的下一個熱點領域。

溶瘤病毒與RP1技術特點

溶瘤病毒一般指能夠選擇性感染和殺死腫瘤細胞的病毒，分爲天然病毒和轉基因病毒兩大類，這些病毒通過腫瘤細胞特異性表面受體進入腫瘤細胞並複製自身，溶瘤病毒通過癌細胞中的異常信號通路造成病毒防禦機制的喪失，最終導致腫瘤細胞直接裂解或誘導抗腫瘤免疫。

儘管溶瘤病毒不損害正常組織，具備安全性高和將腫瘤微環境由冷變熱等特點，但如何提高溶瘤病毒進入和感染腫瘤細胞的能力、突破瘤內注射的屏障，仍然成爲侷限溶瘤病毒療法成藥或應用的困境。

從目前已獲批的溶瘤病毒產品分析，第一三共Delytact和安進Imlygic產品的病毒類型均爲單純皰疹病毒（HSV）。單純皰疹病毒是溶瘤病毒療法常用的病毒類型，如單純皰疹病毒1型（HSV-1）通過HVEM（皰疹病毒進入介質）進行細胞進入，這些表面受體在某些癌細胞中過度表達，包括淋巴瘤、黑色素瘤等各種癌症。

Replimune Group的RP1同樣是基於單純皰疹病毒的溶瘤病毒療法，RP1能夠同時表達GALV-GP R-蛋白和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），前者可增強病毒的腫瘤殺傷能力並增加免疫原性細胞死亡，後者則是能夠在瘤內複製生成免疫刺激蛋白GM-CSF引發腫瘤的溶解，隨後釋放腫瘤來源抗原引發抗腫瘤的免疫反應。

另外，RP1可以選擇性感染並殺死腫瘤細胞，不會對正常細胞造成嚴重損害，這也保證了其治療的安全性。

Replimune Group不僅只有RP1一款管線，其溶瘤病毒技術平臺管線均以溶瘤單純皰疹病毒（HSV）爲骨架，另一款主力管線RP2在RP1基礎上增加了CTLA-4 抗體樣分子，CTLA-4抗體樣分子通過阻斷CTLA-4 ，釋放免疫系統剎車，進一步增加免疫系統對腫瘤的殺傷能力，RP2核心適應症爲治療皮膚型和葡萄膜黑色素瘤。

RP1臨牀數據

在審視溶瘤病毒療法RP1的臨牀數據之前，我們須瞭解一下黑色素瘤這個適應症。

黑色素瘤是一種惡性程度高、預後較差的癌種。尤其是晚期/難治性黑色素瘤患者（如肢端和黏膜黑色素瘤），治療選擇十分有限。即便是PD-1單藥，二線治療肢端和黏膜黑色素瘤的ORR分別爲14-15.8%和0-13.3%。據一份統計數據顯示，晚期黑色素瘤患者5年生存率爲10-15%，平均生存期約爲0.5-1年左右。

目前，晚期黑色素瘤的一線治療以免疫治療（PD-1單藥或多藥聯合）爲主，免疫治療PD-1耐藥或進展後治療選擇較少，未滿足需求較爲迫切，而RP1首個提交BLA的適應症便是PD-1靶向療法（聯合或不聯合CTLA-4靶向療法）治療後出現進展的晚期黑色素瘤。

同樣，Iovance的TILs療法Lifileucel同樣瞄準PD-(L)1治療後進展的晚期黑色素瘤，Lifileucel在153例患者的註冊性臨牀取得31.4%的ORR，mOS和mPFS分別爲13.9個月和4.1個月。

Replimune公司在2024 SITC公佈IGNYTE臨牀（RP1聯合O藥治療）的主要分析數據顯示，在140名經治晚期黑色素瘤患者（接受至少8周的PD-1靶向療法出現進展）中，患者總ORR爲33.6%，mPFS爲3.7個月，mOS尚未達到（分析時的中位隨訪時間爲15.4個月）。

安全性數據方面，3~4級不良事件發生率爲12.8%，其中發生了5例4級事件，患者總體藥物耐受性較好。

儘管ORR與Lifileucel相近（非頭對頭比較，僅參考），對比Iovance公司腫瘤浸潤淋巴細胞療法Lifileucel，Replimune公司的溶瘤病毒療法RP1可能存在一定優勢：

1）安全性-Lifileucel在註冊性臨牀的安全數據（150名患者）顯示，至少30%的患者經歷了3-4級治療引起的不良事件。另外，Lifileucel還帶有一項治療相關死亡的黑框警告，同時伴有長期的嚴重血細胞減少症、嚴重感染以及心肺和腎功能障礙。對比之下，RP1的安全性數據更具備優勢；

2）生產可及性-在生產方面，溶瘤病毒療法區別於部分其他CGT療法的特點是非個體化治療，類似通用型治療，不存在用量小無法規模化的情況，這對於TILs療法定製化生產將是一個很大的優勢。

與PD-1聯用的出色數據“Buff”

從溶瘤病毒殺傷腫瘤的機制分析，溶解腫瘤細胞釋放抗原、在非正常細胞中不斷增殖感染等特點，與PD-1抗體、CTLA-4抗體等免疫治療的聯合更有概率實現“1+1＞2”的效果，這可以成爲相當一部分PD-1聯合化療\其他免疫檢查點藥物毒性過大的替代方案。

過往已有臨牀數據初步驗證了“溶瘤病毒+PD-(L)1或其他免疫檢查點”能夠增強對於不同腫瘤的療效。

一項臨牀二期數據顯示：198名難治性黑色素瘤患者分別接受安進溶瘤病毒T-VEC+BMS伊匹單抗、伊匹單抗單藥治療，聯用組較單藥組療效明顯提升（ORR：39% vs 18%）。

更直觀的可能來自於CG Oncology的數據，溶瘤病毒CG0070在其最新的針對高危BCG無反應非肌層浸潤性膀胱癌臨牀三期中期分析中，CG0070治療組患者的完全緩解率達到75.7%、用藥3個月及6個月CR爲68.2%及63.6%，其中74.4%患者完全緩解維持6個月以上。

在CG0070聯合K藥針對高危BCG無反應非肌層浸潤性膀胱癌另一項早期臨牀數據中，91%患者接受3個月聯合治療獲得緩解，到了12個月仍有75%患者維持完全緩解。這意味着，兩者聯合用藥患者完全緩解率數據較單藥有着數倍以上的提升。

不過值得注意的是，目前已經驗證成藥性數據的溶瘤病毒療法，適應症空間較爲侷限，這可能也成爲侷限現有品種商業化的一個難題。

結語：Replimune Group在晚期黑色素瘤上的進展，爲溶瘤病毒賽道崛起添了一把火，也驗證了溶瘤病毒療法的成藥性和商業化放量可能性，我們不妨期待一下未來手握免疫療法重磅炸彈的MNC們對溶瘤病毒Biotech的BD或收購案。