文｜氨基觀察

都說鐵打的大藥企，流水的biotech。

曾幾何時，與處於水深火熱中的biotech相反，在資本寒冬中，海外大藥企逆流而上，開啓了大牛市行情。

當超9成biotech跌跌不休之際，2022年全球領先的20家藥企市值平均增長了5.4%。這不難理解，在市場環境下行之際，充滿不確定性的小藥企被拋棄，抵禦風險能力更強的大藥企成爲投資者的避風港。

然而，到了2024年，大藥企陣營也發生了分化。如果盤點全球製藥營收TOP20（截至2024三季度營收TOP20的大藥企）的股價，會發現，備受期待的大白馬，接二連三的從高位跌落。

而股價漲幅最高的，則是仍處於轉型爬坡階段的梯瓦。

果然，生物製藥世界最不缺顛覆的故事。那麼，這種跌落與逆襲之間，又能夠帶給市場何種啓示？

/ 01 / 跌落的白馬

整體來看，TOP20中，過去一年股價上漲與下跌企業各佔一半。其中，梯瓦、禮來和吉利德是漲幅最高的三家大藥企，拜耳、再生元和諾和諾德則是跌幅前三。

相比於拜耳因收購孟都山而深陷泥潭，其股價繼2023年下跌30%之後，再探歷史新低，再生元、諾和諾德以及福泰製藥、安進等則是先後從高位跌落。

“我們做錯了什麼？”，這可能是一衆尖子生的困惑。

對於再生元，2024年過於跌宕起伏。上半年其股價不斷上漲，成功突破千億美元門檻，市值最高達1332億美元；然而，到了下半年畫風急轉，年底其市值較最高點蒸發近550億美元。

對手的進擊、Eylea仿製藥的勝利、雙抗接二連三的打擊，讓再生元處在一個極其微妙的階段。

一方面，憑藉兩款爆款藥物，再生元完成了從biotech到big pharma的蛻變，突破千億美元；另一方面，市場雖相信再生元研發和平臺技術能力的，但新的百億重磅藥物，哪有那麼容易？而再生元被寄予厚望的腫瘤業務，並不像自免、眼科那樣光鮮，進展也乏善可陳。

所以，儘管其交出了一份在CEO眼中“強勁增長”的三季報，但市場並不買單，造就了這起550億美元的“慘案”。

福泰製藥則是因爲重磅止痛藥，臨牀數據不及預期，股價遭到重創。

事實上，在宣佈非阿片類止痛藥 VX-548臨牀結果前，福泰製藥年內上漲超10%。由於VX-548在2期坐骨神經痛（LSR）研究中，雖達到主要終點——即顯著減輕了疼痛，但安慰劑也很強，這樣的數據令華爾街大失所望，導致公司市值一夜蒸發超過150億美元。

同樣“不及預期”的，還有減肥藥。

儘管過去一年，諾和諾德依舊在高歌猛進，三季度總營收達2047.2億克朗，同比增長23%，甚至司美格魯肽若四季度加速衝刺，還有望問鼎“藥王”。

然而，其股價卻自6月份高點以來連續下挫，從上半年上漲41%到全年下跌15%。短短數月，諾和諾德基本面有何劇烈改變？並沒有。

這背後，核心還是市場對減肥藥的預期早已打滿，這種情況下，減肥藥幾乎沒有犯錯的空間。

於是，市場對各家藥企的臨牀療效、患者依從性等指標的要求越來越高。即便臨牀數據表現良好，但如果市場認爲不達預期，股價仍可能遭受重挫。

諾和諾德也不是孤例。還有安進，儘管減肥藥在二期臨牀試驗中達到了預期效果，但資本市場並不買賬，導致其股價大幅下跌。在7月份創下歷史新高後，轉頭向下跌去了20%。

當然，不同於諾和諾德的高增長，對於處在專利懸崖邊際的安進來說，預期過分系於一款尚未臨牀成功的藥物，到底是幸運還是不幸，還有待商榷。

/ 02 / 逆襲的黑馬

相較年初的一路飆漲，禮來也未在衆望所歸中成功登頂萬億美元市值，不過其年內35%的漲幅，依然有資格傲視一衆大藥企。

相比於失意者由於臨牀數據不及預期，股價大跌，吉利德則是因爲其長效HIV療法lenacapavir的亮眼數據，而一改股價長期橫盤的頹勢。

先是6月份，吉利德公佈了PURPOSE1試驗數據，在頭對頭每日口服PrEP藥物的情況下，lenacapavir在每年注射2針的情況下，實現了0感染。

隨後，其又在9月份給出PURPOSE 2試驗數據，進一步證實了lenacapavir的潛力。

吉利德股價自然應聲上漲，6月份至年底漲幅近50%。

無論禮來還是吉利德的上漲，都算不上逆襲。真正的逆襲者，是以117%漲幅問鼎TOP20榜首的梯瓦。

過去一年，梯瓦股價翻了一倍多。這背後，是仿製藥巨頭打了一場漂亮的創新轉型“翻身仗”。

衆所周知，梯瓦作爲全球第一的仿製藥企，有過輝煌，但也深陷併購泥潭。危急之際，梯瓦決定換帥並提出了全新的“Pivot to Growth”戰略。

簡單來說，在創新導向下，梯瓦一方面希望發揮增長引擎潛力，通過加速強大的創新產品組合，實現短期內的增長迴歸，並充分發揮具有前景的生物仿製藥管線；另一方面，鞏固優勢地位，專注領先的高質量仿製藥產品管線，使其成爲可持續的強大支柱。

具體到創新領域，梯瓦希望擴大其產品管線，專注於“神經科學、免疫學和免疫腫瘤學的核心治療領域，並希望這部分資產成爲潛在FIC或是BCI產品。”

事實上，梯瓦的創新藥佈局早在此前，就已經開始初顯實力。2017年，其最早開發的氘代藥物之一Austedo（安泰坦），獲得FDA批准治療與亨廷頓舞蹈症相關的“舞蹈病症狀”。

2020年，安泰坦在國內獲批上市，並於當年進入醫保目錄。在梯瓦預期中，到2027年Austedo的年銷售額將超過25億美元。而早在2022年，在偏頭痛新藥Ajovy、Austedo的發力下，已經在一定程度上彌補了仿製藥市場銷售下降帶來的業績壓力。

2024年，梯瓦更是大步邁入創新收穫階段。

先是5月初，梯瓦與合作伙伴Medincell宣佈每月一次皮下給藥TEV-749治療精神分裂三期臨牀獲得成功，研究達到PANSS主要終點，安全性良好，沒有注射後譫妄鎮靜綜合徵（PDSS）副作用。

消息公佈後，梯瓦股價大漲13%。

核心原因在於，基於BEPO技術平臺，TEV-749可能會成爲第一個具有良好安全性的長效奧氮平。2009年，FDA批准了長效奧氮平注射劑（1月製劑）ZYPREXA RELPREVV。但由於其會引起PDSS，所以在美國，因安全性問題使用有限。

抗精神病藥長效針劑作爲一種給藥方式，能顯著改善藥物依從性，特別是對於不依從服藥的患者。考慮到精神分裂症的巨大市場需求，TEV-749的前景可期。

TEV-749大獲成功之前，梯瓦還宣佈了偏頭痛新藥瑞瑪奈珠單抗在華III期研究結果：經12周治療6-17歲患者月偏頭痛天數和月頭疼天數較安慰劑顯著降低，並且耐受性良好，無安全性信號。

此前，瑞瑪奈珠單抗藉助“港澳藥械通”政策落地大灣區，而隨着III期研究完成，梯瓦勢必會加速國內上市申報。考慮到國內是全球偏頭痛患病人數最多的國家，有着龐大且急切的臨牀需求，未來瑞瑪奈珠單抗的市場表現同樣值得期待。

當然，2024年梯瓦給予市場最大的驚喜，還在於重磅自免藥物Duvakitug（原名TEV-48574），這也讓市場徹底意識到其創新實力，不容小覷。

/ 03 / 創新纔是出路

12月17日，梯瓦、賽諾菲宣佈，Duvakitug在臨牀2b期研究RELIEVE UCCD中達到了主要終點，接受Duvakitug治療的潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）患者在第14周時達成緩解，並展現出BIC的潛力。

具體來說，在第14周時，分別有36.2%和47.8%的UC患者在接受Duvakitug低劑量和高劑量治療後實現了臨牀緩解，而安慰劑組的比例爲20.45%。CD患者兩劑量組的緩解率，則分別爲26.1%和47.8%，而安慰劑組僅爲13%。

並且，治療效果在各亞組中具有一致性，Duvakitug的總體耐受性也良好。賽諾菲研發負責人稱此次結果“前所未有”，並補充道：“如果在III期研究中藥效的幅度得以延續，我們相信這將是一款具有差異化的藥物。”

賽諾菲、梯瓦計劃與監管溝通，啓動III期臨牀。毫無疑問，這些積極結果進一步證明了梯瓦創新研發實力。

正因此，消息一出，賽諾菲股價上漲超7%，梯瓦則飆升約26%。

原因無他，UC、CD是兩種最常見的中重度炎症性腸病（IBD）類型。IBD常見症狀是嚴重腹瀉、疲勞等，極度影響患者生活質量，需要得到有效的持續性治療。

根據Prometheus（2023年被默沙東108億美元收購，核心管線爲一款靶向TL1A的單抗）財報，IBD在全球影響了500多萬人。由於IBD病因複雜，發病機制尚沒有研究清晰，這導致該疾病一直缺乏有效的治癒手段，只能是緩解症狀。

目前，IBD市場在全球約爲180億美元，預計到2030年將增長至約490億美元。

巨大的未被滿足的臨牀需求，凸顯了繼續開發IBD新療法的重要性。也正因此，大藥企紛紛入局，TL1A單抗正是其中的潛力新星。

TL1A全稱爲腫瘤壞死因子（TNF）-樣配體1A，近年來備受大藥企的青睞。研究發現，TL1A在自身免疫性疾病中異常表達。從作用機制來看，TL1A通過其DR3受體在腸道炎症級聯和纖維化中起關鍵作用。因此，針對TL1A靶點的藥物有望用於治療UC、CD等多種自免疾病。 

賽諾菲也正是看中TEV-48574的潛力，於2023年與梯瓦達成約10億美元的合作，共同開發並商業化Duvakitug。

對於梯瓦來說，一旦Duvakitug成功上市，不僅將爲其帶來豐厚回報，更會徹底扭轉外界的對其“仿製巨頭”的固有印象。

如下圖所示，梯瓦已經搭建起11條創新藥管線。

事實上，包括已上市的Ajovy、Austedo及在研的Duvakitug、TEV-749在內，一系列創新管線足以形成一個有力的支撐面，更何況後面還有不斷創新管線及生物類似藥正在推進。

此前的仿製困境，對比當下的創新局面，反轉之間，使得梯瓦摘得了全球大藥企漲幅之冠。

這也再次告訴我們，創新纔是出路。

/ 04 / 藥無定數

回看這些大藥企2024年的股價表現，不難發現，當市場把預期抬得過高，眼前的繁華會讓大家忽視背後的風險，哪怕概率很低。

創新藥研發，自始至終都是一項風險高、不確定性高的事業。即使有着最優抗體技術的再生元，也不能保證自己的爆品成功率。

而梯瓦的脫穎而出，難免令人感到顛覆。然而，正如前文所說，生物製藥世界最不缺顛覆的故事。

這種顛覆背後，一方面是因爲，創新本就是一場顛覆遊戲，這裏沒有想當然，也沒有不可能，更多是必然與偶然的結合。

另一方面，也是更重要的，那就是“標籤”的作用。與其直接判斷藥物本身價值，不如看看是誰做的、誰買的，基於這樣的“標籤”更易得出新的、被認可的結論。

只不過，過往無數案例告訴我們，頂尖的研究人員也無法違背行業的客觀規律，頂級的大藥企也無法保證每個項目、每筆交易的成功率。

這一次，梯瓦則告訴我們，誰說仿製藥企做不到真正的創新？

正因此，當我們迴歸創新藥研發邏輯，就會真正理解，TOP20股價漲與跌的本質。當下它們交出的成績，無論好壞，都是多年前創新佈局的一個結果；而決定它們3年、5年後如何的關鍵因素，則是當下的佈局與投入。

當然，即使是大藥企，也很難隨隨便便成功，這既需要錢、人和策略，更需要前進與堅持。更何況，創新本就是一場發散性競爭。

藥品研發並沒有絕對的中心，核心取決於產品療效。而決定療效的，是不同的原理和技術路線，沒人可以壟斷、預設結果。

因爲，藥無定數。