來源：中國新聞週刊

　　臨牀試驗數據是醫藥行業的根基

　　自上海多位醫生提出“麻藥不睡、瀉藥不瀉”之後，圍繞國產仿製藥療效的相關爭議還在持續發酵。最新的質疑指向了一致性評價，這是國際上通用的確認一款仿製藥是否能替代原研藥的關鍵“門檻”，而只有通過了一致性評價的仿製藥才能進入國家集採。

　　在一致性評價中，最重要的金標準是生物等效（BE）試驗，即評估兩種藥物（通常是仿製藥與原研藥）在人體內的藥代動力學表現是否相似，以確保仿製藥的安全性和有效性與原研藥一致。然而，1月24日，前丁香園主編夏志敏等人在社交平臺上質疑，個別仿製藥的生物等效性試驗部分數據高度雷同，“甚至小數點後兩位完全一致”。

　　“這種情況幾乎不可能出現，就像一場考試中，大家的答案都一模一樣，甚至連作文都雷同的概率一樣低。”已在醫藥行業從業20年的趙霖對《中國新聞週刊》說。在他看來，若出現這種問題，只有兩種可能：一是資料整理時兩家不同公司的數據被誤傳爲一份，導致數據雷同；二是某些企業可能購買數據或直接抄襲他人試驗結果。

　　對此，國家藥監局很快在當日做出公開回應：“經覈實，系在2019年和2021年公開相關產品信息時，由於編輯錯誤導致。”目前，在國家藥監局藥品評審中心官網上，通過了一致性評價的仿製藥相關數據已無法查看。

　　多位受訪專家指出，在醫藥行業來看，數據雷同屬於比較重大的疏漏。雖然國家藥監局對此進行了及時回應，但仍不能徹底消除公衆對國產仿製藥療效與質量的疑慮。這種疑慮背後，反映出國產仿製藥長期存在的監管困境。

　　“只要一丁點造假

　　就會影響整個社會的用藥安全”

　　此次陷入輿論旋渦的仿製藥分別是用於防治糖尿病、心絞痛與高膽固醇血癥等常見慢性病的三款經典藥物。

　　以用於控制糖尿病的鹽酸二甲雙胍片爲例，國家藥監局藥審中心官網此前公示的數據顯示，兩家在不同醫院進行試驗的藥物生產企業---貴州天安藥業與上藥信誼藥廠，在樣本量也不同的情況下，其生物等效性研究結果的多個空腹數據完全一致。其他兩款藥物如鹽酸曲美他嗪片、瑞舒伐他汀鈣片也存在同樣的問題。

　　趙霖表示，不能僅憑試驗數據一致，就認定爲數據造假。例如出現問題的瑞舒伐他汀鈣片，其臨牀試驗並不複雜，進行常規操作就能獲得有效數據，通過藥物評審也並不算特別難，“企業沒必要數據造假過評”。

　　另一位熟悉藥品評審流程的資深專家對《中國新聞週刊》指出，BE試驗原始數據與最終審評報告中呈現的數據會有所不同。前者是在臨牀試驗中採集到的未經處理的數據。例如，受試者的血樣分析結果、藥物濃度變化曲線、各個時間點的數據等。之後，藥企會將數據初步整理提交給藥監部門。國家藥監局審評中心的工作人員需將數據進一步整理、分析和統計，形成最終的報告數據。這些數據一般會以表格、圖表或文字形式呈現。因此，工作人員在後續審評報告的編輯過程中，不排除會在粘貼數據時出現錯誤。

　　按照評審流程，仿製藥企業提交一致性評價申請後，國家藥監局藥品覈查中心會首先覈查數據的真實性、完整性與可靠性，再由國家藥監局藥品審評中心結合這些數據進行技術審評，確保仿製藥在吸收速度和程度上與原研藥無顯著差異，並形成技術審評意見，這份意見將對仿製藥能否通過一致性評價（簡稱“過評”）起到關鍵作用。而最終的審評結果，則由國家藥監局綜合技術審評意見、現場檢查結果等多方面因素作出。此外，由於成本原因，藥監部門對生物等效性試驗結果一般不會進行復覈驗證，也就是說，不會再做一次BE實驗。

　　數據覈查是評判仿製藥療效與質量的第一步，但有專家發現，現實中，數據覈查這一環節存在“一定可操作空間”。

　　一位熟悉一致性評價“套路”的醫藥行業人士對《中國新聞週刊》透露，理論上來說，如果國家藥監局的核查專家發現，企業提交的臨牀試驗數據與醫院提供的原始病例報告“有任何不一致的地方”，“比如某個數據被修改了”，都應對數據的真實性存疑。實際上，在覈查中遇到這種情況，出於對臨牀試驗複雜性與不可控性的種種考量，有時覈查人員仍會“鬆手”。他分析，一方面是國家雖然出臺了一定的核查標準，但還不夠細化，落地過程中容易被鑽空子；另一方面，國家針對數據造假的實際懲罰力度明顯不夠，違法成本過低，這使得一些企業敢於鋌而走險。

　　實際上，早在2015年7月22日，中國藥品監管部門就曾重拳出擊，開展過一次大規模的藥品覈查行動，覈查重點是藥品臨牀試驗數據造假行爲，也包括仿製藥所涉及的生物等效性試驗，這就是影響深遠的“722藥品覈查風暴”。 中國醫藥企業管理協會新藥研發與註冊專委會執行主任、同寫意論壇發起人程增江對《中國新聞週刊》表示，“722”的處罰相當嚴厲，讓造假者心有餘悸。此後，無論是新藥還是仿製藥研發生產，臨牀試驗中所用的關鍵分析儀器都普遍增加了數據追蹤系統，如果有修改或刪除數據行爲，都會被記錄在系統中。

　　“2015年之後，我國出臺了一系列臨牀試驗數據自查覈查標準和政策，比如不能編造或修改受試者信息、數據庫與原始數據的一致性等，有一段時間對藥品的數據覈查與審批非常嚴格，但後來慢慢有了鬆動。”前述醫藥行業人士說。

　　在一致性評價過程中，一類是企業自己組織生物等效性試驗，更常見的情況是由企業委託第三方機構，即合同研究組織（CRO）來進行藥物的臨牀試驗、數據收集和分析工作。蔡緒柳是第三方稽查公司經緯傳奇創始人，該公司主要負責對各種臨牀試驗項目進行稽查，以確保臨牀試驗數據的真實、完整、可靠。蔡緒柳對《中國新聞週刊》說，近年來，一些藥企會要求CRO保證試驗結果能“過評”，也就是“包過”，這種壓力下，CRO爲了拿到和交付項目，可能會傾向於通過數據造假來達成甲方的要求，“比如，如果真實數據不太理想，就會抄其他同類藥物試驗的數據，這樣表面看起來也相對科學”。

　　蔡緒柳還指出，臨牀試驗專業人才匱乏也會影響到試驗數據的準確性與可靠性。經過十幾年對數百家醫院的大樣本稽查，他估算過，在中國478萬多執業醫生中，實際在做藥物臨牀試驗工作的醫生只有20萬左右，而這20萬人中，每位醫生真正花在臨牀試驗上的時間“可能不到5%”。實際上，絕大多數臨牀試驗，包括生物等效性試驗，主要依靠臨牀監查員、臨牀協調員來操作，但這些人在專業性上和醫生相比差距很大，他們中多數並不具備醫學知識，很多來自藥學、酒店管理、市場營銷等專業，“甚至一些人的醫學專業程度還不如醫藥代表”。

　　在蔡緒柳看來，不管對創新藥還是仿製藥而言，臨牀試驗數據都是“一件最大的事兒”，臨牀試驗數據是驗證藥物有效性、安全性的金標準，也是循證醫學的證據來源，臨牀試驗數據是醫藥行業的根基，“只要有一丁點造假，就會嚴重地影響到整個社會的用藥安全”。

　　變更輔料是“非常大的風險點”

　　1月21日，針對醫生反映臨牀中發現的仿製藥療效不佳等現象，國家醫保局相關負責人帶隊調研。在國家醫保局附上的交流提綱中，提到要收集“有統計學意義、病例信息可追溯的案例”。

　　實際上，多數情況下，讓臨牀醫生主動去發起具有統計學意義的藥物臨牀研究“是不現實的”，一位不願具名的藥品政策專家對《中國新聞週刊》說。他認爲，醫生在臨牀一線接觸到的個體案例也有一定參考意義，特別是如果多位醫生提出相似的反饋，應該引起有關部門的重視。

　　此前，上海多位三甲醫院醫生在《關於在藥品集採背景下如何能夠用到療效好的藥物》的提案中指出，有些通過一致性評價的仿製藥在療效上存在差異。還有一些醫藥界人士反映，部分企業將通過一致性評價的藥品輔料更換爲價格更低的輔料，報給省級藥監局備案即可，且不需要重新做生物等效性試驗。

　　王楠曾先後在多個仿製藥、創新藥大廠做過醫藥代表，和一線醫生接觸頻繁。她觀察到，近幾年，對一些通過了一致性評價的仿製藥，臨牀醫生也並不信任，醫生有時自己會先觀察一下臨牀上的反饋，如果在療效和安全性上沒有太大問題，“纔敢放開去用”。此外，一些醫生還發現，同一個廠家的同一款仿製藥在進入集採前後，臨牀上反饋的不良反應率有差別，“進入集採後的不良反應事件會增加，我們作爲醫藥代表收到了大量類似的反饋，但這也未必完全代表着質量的降低，畢竟進入集採後藥品價格降低，用的患者多了，不良反應的例數也可能增加”。

　　過去，國內不要求仿製藥在上市前必須通過與原研藥對標的一致性評價，2013年起，國內開始“補課”，啓動存量仿製藥的一致性評價改革，分批進行。仿製藥企業過評並不容易，爲了獲得真實而有效的結果，經常要重複多次生物等效性試驗。

　　近年來，仿製藥過評開始明顯加速。根據國家藥監局發佈的《2023年度藥品審評報告》，2017年至2023年，我國通過一致性評價的仿製藥品種數量呈現波動上升趨勢，從2017年的17件增加至2023年的915件。2020年，一致性評價的範圍從傳統的口服片劑拓展至普通注射劑。截至2023年底，國內通過一致性評價的品種已累計超過8000個批准文號，涉及企業超過1000家。

　　但仿製藥市場快速發展的同時也潛藏着隱憂。前述藥品政策專家指出，部分仿製藥企業爲了通過一致性評價，在做生物等效性試驗時會儘可能貼近原研藥所用的輔料及其整個工藝流程，一旦過評，一些藥企出於利潤考慮，可能會在實際生產中變更輔料和工藝。實際上，即使藥物成分一致，輔料、生產工藝的不同都會影響到藥物的質量與療效，這就是長期被醫藥行業詬病的一致性評價淪爲一次性評價。

　　“簡言之，一致性評價只對小批量的樣品負責，不能代表藥品的真實生產狀況，這種過評的意義是有限的。”前述藥品政策專家說。

　　程增江表示，在一致性評價啓動之初，各企業都嚴格按照高標準進行評審，使用優質的原料、輔料、包裝材料、工藝和設備，儘可能做到與原研產品一致。然而，企業爲了以最低價格中標，或在中標後維持生產，只能不斷壓縮成本。這種情況可能導致原輔料和工藝頻繁變更，進而帶來質量風險和療效隱患。“儘管藥監機構能夠通過不斷抽查來監督藥品質量，但作爲生物等效性試驗卻只能是‘一次性評價’，無法動態監測。一致性評價整體實施的時間尚短，涉及的品種衆多，保障藥品質量和療效不能僅依賴藥監機構的抽查監管，而是需要全社會的共同努力。”他說。

　　秦宇是一所高校的藥學院教授，他告訴《中國新聞週刊》，更換輔料在藥品生產中比較常見。變更輔料後，一般不要求藥企重新做生物等效性試驗，除非是重大的變更，但企業通常會盡量避免這一情況，因爲試驗成本昂貴，通常需要投入上百萬元。“已經通過一致性評價的仿製藥品中，有多少家企業申請變更了處方工藝，雖然能在國家藥監局官網上查到對應信息，但目前缺乏一個明確的統計口徑對外公佈。”

　　多位專家指出，變更輔料是一個“非常大的風險點”。我國的藥品生產和流通實行屬地化監管，輔料、工藝等變更的管理權限主要在地方藥監部門，而藥企一般都是地方的納稅大戶，難免涉及地方保護，所以當它們申請變更時，當地政府大都會“通過”。“很多藥企和當地的政府關係都是非常好的，從批地到各種優惠政策，藥企總能拿到各種審批文件。”王楠說。前述藥品政策專家還注意到，國家當前在進一步強化將藥物監管權下放到地方，這進一步引發了他對未來藥品質量的擔憂。

　　他分析，圍繞一致性評價的種種挑戰，背後有一個重要的邏輯前提：在國內以備案製爲核心的藥品監管體系下，藥品的質量高度依賴企業的誠信自律。“無論是CRO機構、進行臨牀試驗的醫療機構還是藥企變更工藝，都採用備案制”，備案制改革原本是爲了和國際監管體系接軌，以提高審批效率，但這一制度運行順暢的先決條件是健全的法律與監管體系，尤其是有強有力的懲罰政策與較高的違法成本，就像印度知名的仿製藥巨頭蘭伯西製藥公司，因被美國食品藥品監督管理局（FDA）發現系統性數據造假而最終走向破產。

　　“否則，就會放大企業負責人的道德風險，現在中國的問題是監管資源不夠、監管能力不足，部分藥企和CRO又缺乏足夠的誠信自律，再加上集採低價競爭帶來的壓力，讓一些企業在利潤空間很有限的情況下采取投機行爲，引發仿製藥質量下滑。”前述藥品政策專家說。

　　何謂真正的一致性評價？“是企業不同批次的藥物療效始終如一地保持和原研藥等效，換言之，真正的藥品質量應該強調的是體系質量。在這個體系下所生產的每一片藥片都是值得信任的，第一片藥品和第十億片藥品的質量沒有區別。”前述藥品政策專家說。他進一步強調，而要構建這樣一套可持續的全過程藥品質量控制體系，是相當昂貴的，既包括硬件設施的建設與維護，也涉及軟件如管理人才的培養，“不是單純地用原料和製劑的工業成本就可以衡量”。

　　此外，一個良好的藥品質量控制體系還需要足夠的信息公開與透明。多位專家建議，針對公衆對仿製藥數據雷同的討論，國家藥監局不應僅僅用“編輯錯誤”來回應，最好能進一步公開這些仿製藥生物等效性試驗的原始臨牀數據，“藥監平臺上過評藥物的原始數據一般可以保存五年，對其中一些藥物是可以複覈的。這樣所有問題公衆就一目瞭然。”

　　（文中趙霖、王楠、秦宇爲化名）

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責任編輯：王旭