文｜氨基觀察

海外的臨牀結果，能否達到中國早期試驗的承諾？

這是所有引進中國分子藥企需要回答的問題，也是中國藥企迫切需要知道的答案。但很遺憾，結果並不是那麼讓人滿意。

最新給出回答的是Corbus Pharmaceuticals。在ASCO泌尿生殖系統癌症研討會上，Corbus公佈了引進自石藥集團的Nectin-4 ADC CRB-70第一個西方臨牀結果。

雖然總客觀緩解率（ORR）與石藥集團國內臨牀數據相似，並且安全性得到了提升，但是市場仍然不買賬：

數據公佈後，Corbus盤中股價跌幅一度超15%。

有類似遭遇的不只是Corbus，還包括Elevation。

去年8月6日，Elevation公佈了Claudin18.2 ADC藥物EO-3021的臨牀結果：與此前的數據相比，EO-3021的療效“大滑坡”。

在該消息的影響下，Elevation單日股價暴跌63.37%。

而EO-3021也是來自石藥集團的出海分子。看起來，石藥集團在出海浪潮中佔得先機，但接連的海外臨牀數據翻車，也着實有些水逆。

這也提醒我們，中國創新藥的出海敘事，正在經歷一場關鍵的壓力測試。

/ 01 / 喜憂參半的CRB-701

客觀來說，CRB-701的表現並不算不及預期。

石藥集團在中國開展的1期臨牀，初步ORR是28%；而Corbus在海外開展的1期臨牀，初步ORR是27%。可以說，兩個數據是基本接近的。

當然，兩者數據無法直接對比，因爲石藥集團、Corbus設計的臨牀差異較大。相比於石藥集團，Corbus的入組條件更寬鬆，不限制Nectin-4表達，而石藥集團則需要Nectin-4表達。

另外，Corbus的臨牀入組患者也更爲多樣。中國臨牀主要是尿路上皮癌、宮頸癌；而海外臨牀則包含尿路上皮癌、宮頸癌、頭頸癌、子宮內膜癌患者；兩個臨牀的劑量組也不完全相同，石藥集團的中國臨牀設置了7個劑量組，而Corbus只有4個。

這種情況，將兩個臨牀結果直接拿來對比，顯得並不客觀。

不過，我們也能從細節中看到，CRB-701結果是喜憂參半。

喜的是，CRB-701有望解鎖更多適應症。在7例頭頸癌患者中，CRB-701的ORR達到57%，相比於FIC藥物Padcev（23.9%）有潛在優勢。

同時，在試驗中實施了專門介導眼部不良事件的主動方案，任何級別的眼毒性從中國研究的66%降低到38%，安全性問題得到了改善。

但是，隱憂也不容忽視。

隱憂之一是，CRB-701在尿路上皮癌的數據似乎出現了滑坡。中國臨牀ORR數據爲44%，而海外臨牀ORR數據爲25%。兩者雖然無法比較，因爲入組條件不同，但也反映出，在放寬Nectin-4表達的情況下，CRB-701在尿路上皮癌的療效可能降低。

這一信息必須關注。畢竟，當前Nectin-4 ADC的競爭日漸白熱化，部分藥企捲到了低表達人羣。例如，Innate的分子IPH4502就不會前瞻性地選擇患者進行Nectin-4表達。如果CRB-701在低表達患者羣體的效果不如競爭對手，那麼天花板也自然會打折扣。

另外，海外臨牀數據似乎顯示，CRB-701似乎在接受Padcev治療的尿路上皮膀胱癌患者中沒有活性。這一隱憂同樣讓人焦慮。

鑑於Padcev當前的主導地位，其他Nectin-4參與者在膀胱癌中的卡位，可能需要從Padcev耐藥患者羣體開始。如果CRB-701無法勝任這一點，那麼競爭力也會被進一步削弱。

也正因此，市場對於CRB-701的最新臨牀數據，憂大於喜，選擇用腳投票。

/ 02 / EO-3021的滑鐵盧

相比於Elevation，Corbus或許還是幸運的存在。至少，其引進的石藥集團的Nectin-4 ADC CRB-701，還有迴轉餘地。

而Elevation，則遭到了致命打擊。Elevation引進的Claudin18.2 ADC藥物EO-3021，在中國臨牀中展現出減毒增效的潛力。

與傳統的MC連接子不同，EO-3021採用了經過工程設計的谷氨醯胺轉移酶定點偶聯技術，通過催化抗體上的谷氨醯胺殘基與NH2-PEG3-VC-PABC連接子的偶聯，實現了精準的定點偶聯。

與同類ADC藥物相比，這種技術改進使得EO-3021的完整ADC暴露量更高，遊離毒素更低，理論上能夠最大程度地提高療效並提供更好的安全性。

根據石藥集團開展的1期臨牀，在給藥劑量範圍內，顯示出良好的安全性和耐受性，並且在針對Claudin18.2陽性胃癌後線治療人羣中，達到了47.1%的ORR和64.7%的疾病控制率（DCR）。

值得注意的是，這一結果由於對入組患者的Claudin18.2表達水平沒有特定要求，因而顯得尤爲引人注目。因爲FIC藥物Zolbetuximab，只對Claudin18.2高表達（≥75%）的患者有效。

然而，根據Elevation公司公佈的海外臨牀數據，EO-3021的預期有所走低。

首先，治療效果顯著下降。Elevation的最新數據顯示，在15名胃癌患者中，ORR僅爲20%，與之前的臨牀結果相比，出現了大幅下降。

其次，藥物的安全性看起來並不突出。臨牀試驗共設置了1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、2.9mg/kg四個劑量組，但在2.9mg/kg的高劑量組中，6名患者中有4例出現了劑量限制性毒性（DLT），導致劑量被嚴格限制，後續臨牀試驗只能使用2.0mg/kg或2.5mg/kg的劑量。

因此，在上述臨牀數據公佈後，Elevation的股價遭受重創，跌幅超過60%，市值幾乎歸零。

/ 03 / 崛起縮影與試煉場

石藥集團這兩款分子的“出海”歷程，既是國產創新藥崛起的縮影，也讓我們意識到，臨牀數據大考是中國藥企全球化進程中必經的試煉場：

將中國臨牀結果，複製到海外並沒有那麼容易。

一方面，這與創新藥客觀存在的研發規律有關——九死一生本身就是創新藥研發的特點。當前，出海的分子主要是早期分子，因此面臨的變數自然也會更多。

正如Corbus、Elevation那樣，兩者引進的分子都是極爲早期的管線，他們本身也是在賭石，所以不管結果如何都是可以接受的。

與此同時，從中國到海外又涉及到諸多變量，要想完全複製臨牀結果，必然也不現實。換句話說，面對結果的差異，我們需要客觀看待。

而石藥集團的接連水逆，也在進一步提醒中國藥企，在出海過程中，需要充分考慮這些差異與變量，才能確保其創新藥能夠在海外市場獲得“複製”。

立足行業層面，當“中國創新”的全球野心遭遇臨牀驗證的硬門檻，這場出海大考的殘酷性，纔剛剛顯現。當然，不管怎麼說，勇敢走出去，都是值得鼓勵的。

畢竟，這種嘗試與階段性成績，本身就是一種自我證明的方式。