VHL綜合徵

VonHippel-Lindau（VHL）綜合徵是一種罕見的遺傳病，是VHL抑癌基因突變引起的一種常染色體顯性遺傳，全球約有20萬人患病。

VHL基因定位於3p25-3p26，全長10kb，編碼VHL蛋白（pVHL）。pVHL由α和β結構域構成，主要通過α結構域與延長因子C結合，進而與延長因子B、Cullin蛋白2（CUL2）、環框蛋白1（RBX1）形成VCR-CB複合物。VCR-CB複合物具有泛素連接酶活性，使蛋白質泛素化後經由蛋白酶體途徑降解。

pVHL的腫瘤抑制作用主要與缺氧誘導通路相關。在細胞常氧水平下，下游的缺氧誘導因子(HIF)-α（包括HIF-1α和HIF-2α）的脯氨酸殘基被PHD（脯氨酸羥化酶）羥化後，可與pVHL的β結構域結合，通過VCR-CB複合物的泛素化作用，形成多聚泛素化的HIF-α，進而被蛋白酶體降解。

在低氧或假性缺氧情況下，PHD失活，HIF-α不能被羥化，無法與pVHL結合，從而無法被降解。細胞內堆積的HIF-α和HIF-1β將二聚形成HIF-2轉錄因子複合物，隨後進入細胞核與缺氧誘導元件結合，調節下游基因表達。目前發現受到HIF調節的RNA超過7000種，涉及腫瘤發生的各個階段，包括上調VEGF的產生，以誘發適應性的血管生成。

若pVHL功能受損或缺失，即使在常氧條件，HIF-2α也會積累，促進腫瘤增殖生長。

VHL綜合徵導致多癌種風險上升

VHL綜合徵的特點是多器官的良性或惡性腫瘤，包括中樞神經系統血管母細胞瘤、視網膜血管母細胞瘤、腎癌或腎囊腫、胰腺腫瘤或囊腫、腎上腺嗜鉻細胞瘤、內耳淋巴囊腫瘤和生殖系統囊腫等病變。最常見的腫瘤之一是腎細胞癌（RCC），約70%的VHL患者都會患上這種腫瘤。

腎癌是全球泌尿系統第三常見的惡性腫瘤，據統計，2020年全球腎癌發病人數爲43.1萬。RCC是最常見的腎癌類型，約佔所有腎癌的80-90%，而透明細胞腎細胞癌（ccRCC）約佔所有RCC病例的70%。

高達90%的ccRCC患者觀察到VHL蛋白失活，導致HIF蛋白在癌細胞內積聚並激活，錯誤地發出缺氧的信號，激活血管形成並刺激腫瘤生長。

目前RCC的治療方案主要是以VEGF療法以及免疫製劑作爲骨架治療。然而RCC的實際治療仍面臨諸多挑戰，首先僅有部分患者對現有藥物產生應答，其次多數患者在治療一段時間後都會出現耐藥。因此，HIF-2ɑ療法及其與VEGF療法和免疫製劑的聯合療法是下一個值得關注的腎癌治療方向。

2021年8月，首個HIF-2ɑ抑制劑——默沙東的WELIREG? (belzutifan)——獲得美國FDA批准，2024年銷售額已達5.09億美元，預計其銷售峯值爲10-15億美元。

HIF-2ɑ抑制劑

2月18日，默沙東宣佈歐盟委員會（EC）也已有條件批准WELIREG?作爲單一療法，用於：

1. 治療患有VHL、需要治療不適合手術的局部RCC、中樞神經系統（CNS）血管母細胞瘤或胰腺神經內分泌腫瘤（pNET）成年患者；2. 治療晚期ccRCC成人患者，患者需在接受了包括PD-(L)1)抑制劑和至少兩種VEGF靶向療法在內的兩種或兩種以上療法後病情進展。

歐盟委員會批准這兩個適應症的依據分別是LITESPARK-004和LITESPARK-005試驗的結果，標誌着WELIREG成爲歐盟首個也是唯一一個口服HIF-2α抑制劑。

WELIREG目前已在30多個國家獲批用於治療經治的晚期RCC成年患者，並在40多個國家獲批用於治療某些符合條件的VHL病相關腫瘤成年患者。

默沙東：WELIREG治療VHL綜合徵相關腫瘤歐盟獲批

根據II期試驗LITESPARK-004（NCT03401788）的ORR和DOR結果，WELIREG於2021年8月在美國獲批用於治療RCC、中樞神經系統血管母細胞瘤或無需立即手術的pNET的VHL病成人患者。

LITESPARK-004是一項開放標籤的II期試驗，評估WELIREG對至少有一個可測量的實體瘤位於腎臟且無需立即手術的VHL病患者的治療效果。該研究共招募了61名患者，接受每日一次口服120 mg WELIREG的治療，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

在61名VHL病相關RCC患者中，WELIREG顯示ORR爲49%（95%CI，36-62）（n=30/61）；所有反應均爲PR。患者的mDOR尚未成熟，持續反應時間從2.8個多月到22個多月不等；在有反應的患者中，56%（n=17/30）的反應維持了至少12個月。

在24名VHL病相關中樞神經系統血管母細胞瘤患者中，WELIREG ORR爲63%（95%CI，41-81）（n=15/24），CR爲4%（n=1/24），PR爲58%（n=14/24）。患者mDOR未成熟，持續應答時間從3.7個多月到22個多月不等；在應答者中，73%（n=11/15）的應答維持了至少12個月。

在12名VHL病相關pNET患者中，WELIREG ORR爲83%（95%CI，52-98）（10/12人），CR爲17%（2/12人），PR爲67%（8/12人）。

患者mDOR未成熟，持續應答時間從11個多月到19個多月不等；在應答者中，50%（n=5/10）的應答維持了至少12個月。

安全性方面，15%的患者出現SAE，包括貧血、缺氧、過敏性休克反應、視網膜脫落和視網膜中央靜脈閉塞（各1例）。3.3%的患者因頭暈和阿片類藥物過量（各佔1.6%）等不良反應而永久停用WELIREG。39%的患者因不良反應而中斷用藥（≥2%的AE包括疲勞、血紅蛋白下降、貧血、噁心、腹痛、頭痛和流感樣疾病），13%的患者因不良反應而減少劑量，最常見原因是疲勞（7%）。

接受WELIREG治療的患者最常見的不良反應（≥25%）包括實驗室異常，是血紅蛋白下降（93%）、疲勞（64%）、肌酐升高（64%）、頭痛（39%）、頭暈（38%）、血糖升高（34%）和噁心（31%）。

默沙東：WELIREG治療RCC較依維莫司非顯著性延長mOS

III期試驗LITESPARK-005是晚期RCC領域首個專門評估接受上述治療後病情進展的患者的試驗，根據該試驗的結果，WELIREG於2023年12月在美國獲批用於治療同時使用PD-(L)1或PD-L1抑制劑和VEGFTKI的晚期RCC成年患者。

LITESPARK-005試驗共招募了746名患者並隨機分組，374名患者接受WELIREG（120mg，oral，QD）治療，372名患者接受mTOR抑制劑依維莫司（10mg，oral，QD）治療。結果顯示，與依維莫司相比，WELIREG將疾病進展或死亡風險降低了25%（HR=0.75，95%CI,0.63-0.90；p=0.0008）。兩組mPFS均爲5.6個月（ 95% CI：WELIREG組3.9-7.0；依維莫司組4.8-5.8）。在第二次中期分析（中位隨訪時間25.7個月）中，WELIREG組的mOS爲21.4個月，而依維莫司組爲18.1個月；18個月時，分別有55.2%和50.6%的參與者存活（HR=0.88；95%CI，0.73-1.07；雙側P=0.20，未達到預設的顯著性標準）。

LITESPARK-005中，38%的患者出現了SAE。最常見的嚴重不良反應是缺氧（7%）、貧血（5%）、肺炎（3.5%）、出血（3%）和胸腔積液（2.2%）。接受WELIREG治療的患者中有3.2%出現致命AE，包括敗血症（0.5%）和出血（0.5%）。6%的患者因AE而永久停用WELIREG。導致永久停藥（≥0.5%）的AE有缺氧（1.1%）和出血（0.5%）。39%的患者因AE中斷用藥，其中佔比≥2%的AE包括貧血（8%）、缺氧（5%）、COVID-19（4.3%）、疲勞（3.2%）和出血（2.2%）。13%的患者因AE而減量。

NiKang/翰森：末線治療accRCC mPFS達到7.5個月

NKT2152是一種由NikangTherapeutics研發的新型口服HIF-2α抑制劑。

2022年5月2日，翰森製藥與NiKangTherapeutics Inc.共同宣佈，雙方就NiKang主要藥物NKT2152達成在大中華區（包括中國內地、香港、澳門和臺灣）用於癌症治療的開發及商業化獨家合作和許可協議。根據協議條款，翰森製藥將獲得NKT2152在大中華區的開發和商業化獨家權利，NiKang將獲得1500萬美元的首付款，及最多2.03億美元的開發、註冊及基於銷售的商業化里程碑潛在付款，以及基於淨銷售額的分級特許權使用費。

在2024 ESMO大會上，Nikang公佈了一項正在進行的I/II期試驗（NCT05119335）的結果，對NKT2152治療accRCC患者的安全性、PK、藥效學和臨牀療效進行了研究。該研究患者在8個劑量遞增組羣中接受NKT2152治療：4個每日劑量和4個負荷/維持劑量方案，然後在兩個選定的劑量水平上進行隨機擴增（Exp）。

截至2024年2月20日數據截止日，試驗共納入96名患者（71名DE，25名Exp），IMDC風險56%爲中等，39%較差；37%的患者既往接受過4種以上治療，其中32%既往使用過mTOR抑制劑，93%既往使用過VEGFR-TKI，98%既往使用過抗PD-(L)1療法。

數據顯示，中位隨訪時間爲12個月（範圍：0.23-27）時，40%的患者仍在接受治療，14%的患者因AE中止了研究。研究未達到最大耐受劑量。

在81名療效可評估的患者中，經RECIST1.1證實的ORR爲24%（95% CL：15-34%），mPFS爲7.5個月（3.7-13個月）。未達到mDOR。在截止日期至少9個月前入組的35例可評估的mTORi未經治患者（中位既往療程：3）中，ORR爲40%（24-58%），mPFS爲9.4個月（5.5-14）。

除了本次發佈的NKT2152單藥治療ccRCC的I/II期臨牀， Nikang還在開展NKT2152與哌柏西利和sasanlimab聯用治療ccRCC的II期臨牀研究（NCT05935748）。此外，作爲羅氏MORPHEUS-LIVER平臺試驗的一部分，NKT2152的第3項臨牀研究也正在進行中，評估NKT2152與標準療法阿替利珠單抗和貝伐單抗聯合治療一線不可切除/晚期肝細胞癌（HCC）（NCT04524871）的效果。

貝達：BPI-452080進入臨牀

BPI-452080是一個由貝達藥業自主研發的、擁有完全自主知識產權的新分子實體化合物，是一種創新、口服的小分子HIF-2抑制劑。

臨牀前數據顯示，在有VHL缺陷的ccRCC細胞系中，BPI-452080能有效並選擇性地阻斷HIF-2α與HIF-1β的異二聚化，但並不阻斷HIF-1α與HIF-1β的異二聚化（HIF-1α全身所有細胞均可表達，而HIF-2α只在特定細胞表達。最初認爲HIF-1α和HIF-2α均促進了腎癌發生，然而後續研究發現，HIF-2α更多發揮致癌作用，而HIF-1α一定程度上具有抑癌活性）。

阻斷HIF-2α與HIF-1β的異二聚化可抑制下游基因的轉錄，從而抑制腫瘤血管生成、細胞增殖、生存和轉移。

2023年1月，貝達收到NMPA簽發的《藥物臨牀試驗批准通知書》，公司申報的BPI-452080片擬用於晚期實體瘤的藥品臨牀試驗申請獲批開展。

2025年2月， NMPA批准BPI-452080開展VHL綜合徵相關腫瘤和實體瘤的臨牀試驗。

風險提示

臨牀進度不達預期

競爭格局變動

銷售不及預期