來源：藥渡

撰文：書本滑編輯：維他命

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GLP-1開發先驅MetaBio

1982年，加州大學舊金山分校的內分泌學家約翰·巴克斯特創立了一家公司CalBio，致力於研發一種治療急性充血性心力衰竭的藥物Natrecor（於2001年獲得FDA批准），CalBio（後更名爲 Scios）於2003年被強生以24億美元收購。

與此同時，哈佛醫學院的三位同事——傑弗裏·弗利爾 (Jeffrey Flier)、艾倫·摩西 (Alan Moses) 和馬丁·凱里 (Martin Carey)，正在探索一個與實驗室研究無關的項目，他們對鼻腔輸送胰島素很感興趣，希望開發一種鼻噴胰島素，可以在用餐時使用。當時禮來對此項目比較感興趣，於是進行合作，但幾年後就合作結束了，理由是：鼻噴胰島素動物毒理學中存在安全性問題。

時間來到1987年，巴克斯特在與弗利爾的一次長談中建議弗利爾創辦一家專門研究糖尿病和肥胖症的公司，一個月內弗利爾制定了一份可行的計劃，併成立了新公司MetaBio，MetaBio將隸屬於CalBio，弗利爾招募了兩位哈佛醫學院的同事，羅布·卡恩和布魯斯·施皮格爾曼來共同實施這項工作。1987年5月，弗利爾參加美國臨牀研究學會年會，聽到了哈佛內分泌學家哈貝納（Joel Habener）的演講，哈貝納報告了GLP-1的發現，爲這一發現申請了專利，但當時並未授權給任何公司。一個月後，MetaBio獲得了GLP-1用於糖尿病療法的全球獨家許可。

CalBio領導層迅速決定尋找一家大型製藥公司投資合作，以提供所需的資金和藥物開發的專業知識。CalBio領導層制定了計劃書，巴克斯特將其提交給輝瑞公司，幾周後，收到了輝瑞的積極回應：其同意投資，將在五年內提供3000萬美元，與此同時輝瑞將獲得該項目的獨家權利，並將牽頭開展臨牀開發工作。正式合作法律文件於1988年7月簽署，MetaBio/輝瑞合作研發正式啓動。

對於當時的MetaBio來說，在GLP-1專利領域佔據主導地位，擁有優秀的科研人員、充足的資金以及與製藥巨頭的聯盟，MetaBio似乎發展爲第二個基因泰克指日可待。

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輝瑞退出GLP-1合作開發

MetaBio/輝瑞聯盟由一個聯合研究委員會監督，輝瑞任命全球研發高級副總裁和中央研究院研發運營總監負責該項目，輝瑞參與者的資歷表明了他們興趣的強烈程度。MetaBio/輝瑞合作伊始，MetaBio專注於尋找胰島素類似物、增強胰島素作用的分子、脂肪細胞分泌因子以及影響新陳代謝的腸道因素，最快啓動的項目是腸道因素影響代謝的項目。

MetaBio團隊很快開始人體數據研究，結果發現給患有和不患有2型糖尿病的人注射GLP-1 後，胰島素分泌均有所增加。對於2型糖尿病的患者，GLP-1可以在幾天內降低血糖水平，還發現GLP-1可以減緩胃排空並減少飢餓感。但MetaBio團隊又發現GLP-1的半衰期只有幾分鐘，於是MetaBio開始尋找降解GLP-1的蛋白酶，想通過抑制蛋白酶來延長GLP-1的半衰期，同時設計了另一種方法：設計一種抗蛋白酶的GLP-1類似物。

儘管GLP-1人體數據是正面的，但是輝瑞高級領導層得出結論，除了胰島素之外，不會有其他糖尿病注射療法。他們得出這個結論的原因從未得到解釋（當然，在隨後的幾十年裏，被證明是完全錯誤的）。輝瑞表示，將確定開發除注射以外的GLP-1給藥途徑，例如經鼻或經皮。鑑於GLP-1的半衰期只有幾分鐘，不太可能實現。當時MetaBio團隊和創始人強烈反對輝瑞的觀點。大約在1991年，輝瑞通知MetaBio/CalBio，將在協議允許的情況下，在合作4年後終止合作（也就是1992年），而不是起初協議簽署的5年合作期限。

隨着輝瑞的退出，MetaBio創始人敦促CalBio領導層尋求其他外部資金來繼續這項有前途的工作，或者進行內部資助，但這並沒有實現。CalBio的主要關注點和大部分資金是推進Natrecor的開發。隨後CalBio收購了MetaBio創始人的股份（MetaBio放棄了GLP-1的專利權，後被諾和諾德獲得），MetaBio的創始人轉而繼續學術研究，專注於GLP-1的研究，這家小型初創公司也正式落幕。

據時任CalBio首席執行官Rich Casey的回憶。首先，他以及他的股東當時最大的關注點是Natrecor，在沒有輝瑞支持的情況下，他們認爲儘管GLP-1項目取得了初步成功，但沒有足夠的資金來繼續該項目。當時向像Lilly和Novo尋求支持，他們並沒有興趣。他推測輝瑞的決定導致其他人保持警惕，反映了一種“從衆心理”。

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諾和諾德“逆襲”爲關鍵參與者

諾和諾德參與開發GLP-1也是漫長而複雜的過程，有許多挫折。諾和諾德最初1992 年開始研究GLP-1，但是當時輝瑞的退出也對諾和諾德產生過影響，懷疑GLP-1項目的可行性，直到幾年後，更多的學術實驗室發表了關於GLP-1對人類有益的論文，包括諾和諾德在內的製藥企業才堅定了看法。

之後諾和諾德獲得了哈貝納的GLP-1專利權（MetaBio在1992年放棄歸還給哈貝納)。諾和諾德嘗試設計構建蛋白酶抗性GLP-1類似物但沒有成功，直至1995年，他們生產了一種含有酰化脂肪酸的類似物來延長GLP-1的半衰期，稱爲利拉魯肽，之後諾和諾德將利拉魯肽快速推進至臨牀開發階段：

2008年和2009年，發表了3期臨牀試驗數據，並分別於2010年和2014年獲得歐盟和美國的上市批准用於治療糖尿病；

2014年12月，FDA批准利拉魯肽治療肥胖症。

利拉魯肽的半衰期爲13小時，是第一個獲批的每日一次給藥的GLP-1類似物（諾和諾德的Ozempic和Wegovy，均爲每週注射一次的藥物。目前，諾和諾德還擁有市場上唯一的口服GLP-1藥物）。於是，諾和諾德確立了GLP-1領域的領先地位，也是得益於GLP-1的爆發，讓其成爲歐洲市值最大的公司。

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能否從中吸取經驗？

輝瑞公司在放棄MetaBio數十年後，發現GLP-1的重大市場價值，於是重返GLP-1領域。其候選藥物danuglipron目前正在接受藥代動力學和安全性研究，danuglipron是一種口服、每日一次的減肥藥。但是，輝瑞似乎已經錯失了最佳的市場時機，製藥公司無法預測未來，只有事後才能發現決策失誤。

在醫藥研發領域錯失機會並不可怕，而且這種情況也常有發生，沒有誰能每次都做出正確決策，但是不太好的是，整個行業對成功的項目往往大加讚賞，對於失敗錯失的項目通常閉口不談，讓其埋在廢墟之下，重要的是，整個行業應該從這些錯失的機會中吸取教訓。

*聲明：本文僅是介紹醫藥疾病領域研究進展或簡述研究概況或分享醫藥相關訊息，並非也不會進行治療或診斷方案推薦，也不對相關投資構成任何建議。內容如有疏漏，歡迎溝通指出！

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