文｜氨基觀察

橫空出世的DS-8201，改變了很多藥企的軌跡，正如明星biotech Ambrx那樣。

2022年10月，Ambrx主動宣佈暫停了ARX788的研發工作。

核心原因在於，HER-2 ADC藥物的市場格局發生了變化。ARX788臨牀對壘的目標是第二代ADC藥物TDM-1，並且早期數據非常不錯，然而，DS-8201的崛起給ARX788帶來了極大的挑戰。

DS-8201過於強大，已經成功擊敗TDM-1，成爲歐洲、美國二線乳腺癌治療的首選。在這一背景下，Ambrx沒有太大的信心，最終暫停了ARX788海外的臨牀。

被改變軌跡的，不只是Ambrx，還有其中國合作伙伴新碼生物。海外臨牀暫停後，ARX788中國臨牀仍將由新碼生物繼續推進。

好消息很快傳來。2023年3月1日，新碼生物母公司浙江醫藥宣佈，ARX788治療HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌的II/III期臨牀，達到期中分析的界值。數據顯示，其可以顯著延長無進展生存期，並具有顯著的統計學差異。

但奇蹟最終沒有出現。2025年2月17日，在Nature上發表的ACE-Breast-02研究結果顯示，非頭對頭情況下，ARX788戰鬥力或許略優於TDM-1，但遠不如DS-8201，且安全性方面也難言優勢。

中國市場何去何從，成了ARX788的未知數。

這或許也在進一步提醒藥企，在技術大航海時代，止損要趁早。根基不牢，就像站在泥沙之上打架——越用力，下陷速度或許越快。

/ 01 / 打不過的DS-8201

DS-8201上市之後，能不能打得過霸主，成了諸多HER-2 ADC必須回答的一個問題。很遺憾，ACE-Breast-02研究結果的公佈，預示着ARX788大概率只能給出否定的答案。

這一研究旨在曲妥珠單抗耐藥的HER-2 乳腺癌患者中，評估ARX788與拉帕替尼加卡培他濱的療效差異。

在DS8201開展的諸多研究中，與ACE-Breast-02相似的是DESTINY-Breast03，後者旨在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中，評估DS-8201頭對頭TDM-1的效果。

相同的患者羣體、臨牀終點指標，讓我們能夠在非頭對頭情況下，對ARX788、DS-8201、TDM-1的療效層面，有一個初步的認識。

不過，雖然在響應率相對接近，但是在緩解深度方面，ARX788與DS-8201差距更大。

PFS方面，ARX788組的中位PFS爲11.3個月，1年PFS率爲49.3%。

而TDM-1的的中位PFS爲7.2個月，1年PFS率爲34.1%；DS-8201的中位PFS則爲25.1個月，1年PFS率高達75.8%。

OS方面，ARX788的1年OS率分別爲 87.3%，而DS-8201和T-DM1這一數值分別爲94.1%和86%。

由此不難看出，雖然戰鬥力可能略高於T-DM1，但與DS-8201能爲患者帶來的超長生存期改善相比，ARX788的表現只能說“平平”。

換句話說，ARX788在療效方面，打不過DS-8201。

/ 02 / 安全性也不佔優勢

當然，一款腫瘤藥物的評估不侷限於療效，還包括安全性。

理想狀態下，這是一個既要、還要的問題，取得藥企在臨牀研究中不斷摸索，取得一個綜合的平衡。而在現實中，也可以二者取一，要麼療效更好，要麼安全性顯著提高。

在中國臨牀中，新碼生物對於ARX788的定位也有思考，那就是在安全性方面做得更好。因爲在其看來，DESTINY-Breast03研究中，DS-8201毒性相關劑量停藥率爲13.6%，並採用了嚴格的肺部疾病史納入標準。

確實，一直以來安全性都是DS8201躲不過的話題，尤其是間質性肺炎。

在實際臨牀中，ARX788的停藥率有所降低爲6.8%，但是在關鍵的副作用方面，其有過之無不及，肝毒性、眼毒性和間質性肺炎相比DS8201都要更嚴重。

在肝毒性方面，ARX788的天門冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶升高比例分別爲70.9%和59.5%，大於等於三級的比例爲1.4%和2.3%；而DS8201升高比例分別爲23.3%、19.5%，大於等於三級的比例分別只有0.8%、1.6%。

ARX788的眼毒性也更強。DESTINY-Breast03研究中，DS8201報告的眼毒性較少，但ACE-Breast-02研究顯示，ARX788眼毒性達到74.5%，對照組不到1%。並且，ARX788組三級及以上的乾眼和視力模糊分別達到了9.1%和12.3%。

至於DS8201被詬病的間質性肺炎方面，似乎也是ARX788威力更大。ARX788組的間質性肺炎比例達到了32.7%，3級及以上達到5.9%，5級以上達到了1.5%。

而在DESTINY-Breast03臨牀試驗中，DS8201藥物相關的間質性肺病比例只有16.7%，0.8%爲3級事件，沒有5級以上的超嚴重病例。

在這樣的臨牀數據下，ARX788或許能夠在國內上市，但生存空間無疑會顯得非常逼仄。

/ 03 / 後來者沒有別的選擇

隨着DS-8201不斷交出碾壓性的臨牀數據，HER-2 ADC後來者的命運也隨之發生改變。

毫不誇張地說，在DS-8201的追趕下，HER2 ADC的末位淘汰賽早已經開啓，後來者要麼用盡全力與時間賽跑，佔據先發優勢；

要麼在抗體、連接子、毒素上做出自己的創新改造，至少做出並不那麼差的產品，否則就只能被拍在沙灘上了。

隨着DS-8201的橫空出世以及越來越多的選手參賽，國內監管也必將會提高監管的標準，大批量me worse的ADC藥物，大概率難有未來。

當然，與DS-8201對壘並非唯一選擇。由於技術設計的不同，ARX788還有成爲DS-8201善後者的可能。

初步的臨牀數據顯示，針對12個月內使用DS-8201耐藥的患者，ARX788有效率約25%。基於此，Ambrx首席執行官認爲，ARX788的定位可能是DS-8201耐藥患者的首選。

不過，隨着Ambrx被強生收購，其發展重點早已不是ARX788。後續結果如何，仍需要新碼生物自己去做出探索的選擇。

ARX788的經歷也爲我們帶來了啓示，那就是在有霸主當道的賽道上，biotech要足夠靈活。也只有這樣，纔有可能在殘酷的創新藥世界，生存下去。