乳腺癌是全球女性發病率最高的癌症，其中約75%的患者爲激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性(HR+/HER2-)亞型。儘管內分泌治療是此類患者的基石療法，但由於耐藥問題，晚期患者亟需更高效、安全的治療方案。

四環醫藥(00460)旗下軒竹生物的核心產品吡洛西利憑藉突破性臨牀數據，有望成爲國內首個單藥後線治療HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌的CDK4/6抑制劑，重塑晚期乳腺癌的治療範式。

首個單藥後線CDK4/6抑制劑，療效刷新行業認知

近期，徐兵河院士團隊發表在《Cancer Communications》的BRIGHT-1研究數據顯示，吡洛西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌後線治療中展現出“超能打”的臨牀實力。不管是有效性，安全性，還是長期服藥耐受性，都有驚豔表現。

這項納入131例復發難治性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的II期研究顯示，在有效性方面，儘管入組的患者既往經過多線內分泌治療和化療，客觀緩解率(ORR)仍達到29.8%，較同類藥物6%-19.7%的客觀緩解率實現跨越式提升，中位無進展生存期(PFS)11個月，創CDK4/6抑制劑單藥後線治療新紀錄，總生存期(OS)達29個月，較現有療法延長近70%。

圖1 BRIGHT-1研究吡洛西利的療效反應和PFS、OS

安全性方面， 吡洛西利副作用以1-2級腹瀉、中性粒細胞減少爲主，主要發生在治療早期，通過支持治療和/或劑量調整可以恢復或緩解，持續時間短。除此之外，吡洛西利還解決了長期服藥耐受性問題，可以連續用藥，提高了長期用藥便利性。

目前國內尚無任何CDK4/6抑制劑單藥用於後線治療，仍以卡培他濱等化療藥物單藥治療爲主。2017年FDA批准了阿貝西利單藥用於既往內分泌治療和化療後發生疾病進展的患者，並得到NCCN指南的推薦，四環醫藥的吡洛西利有望成爲國內首個獲批單藥治療HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌的CDK4/6抑制劑，爲市場帶來更優的治療選擇，有望在該人羣替代傳統化療。

徐兵河院士指出："吡洛西利實現了療效與安全性的雙重突破，標誌着中國原研藥在國際舞臺的重要突破。"

據智通財經APP瞭解，吡洛西利屬於一種CDK4/6 抑制劑，是軒竹生物開發的具有完全知識產權的1類創新藥，用於治療HR+/HER2-晚期乳腺癌。作爲四環醫藥創新藥板塊的重要載體，軒竹生物聚焦腫瘤領域，吡洛西利靶向CDK4/6激酶，通過阻斷腫瘤細胞G1/S期轉換抑制增殖，同時協同內分泌治療增強療效、克服或延緩耐藥。其獨特設計兼顧療效與安全性，被業內視爲“同類最佳”(Best-in-Class)候選藥物。

目前，吡洛西利已遞交兩項新藥上市申請(NDA)：聯合氟維司羣用於晚期HR+/HER2-乳腺癌的二線內分泌治療和單藥治療既往內分泌治療和化療後發生疾病進展的局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌患者。

吡洛西利聯合氟維司羣治療也展現出了較好的臨牀數據，臨牀數據顯示，在肝轉移和單純骨轉移患者中，疾病進展風險分別降低57.3%和81.6%。臨牀前及臨牀數據還顯示其可穿透血腦屏障，降低腦轉移風險，爲控制晚期患者腦轉移提供新希望。

此外，吡洛西利聯合芳香化酶抑制劑的III期試驗正在進行中，早期輔助治療研究也在規劃中。軒竹生物的目標是構建從晚期到早期、從單藥到聯合的全面治療方案，全面搶佔HR+HER-2-乳腺癌治療市場。

百億市場的結構性機遇，全球乳腺癌市場正經歷深刻變革

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，2023年有約240萬新發病例，全性別口徑來看，乳腺癌仍爲發病率第二大的癌種。

乳腺癌根據雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)狀態、人表皮生長因子受體2(HER2)是否突變以及細胞分子狀態可以分爲不同的亞型，其中HR+/HER2-最普遍，約佔乳腺癌人羣比例約75%。

目前ER陽性乳腺癌內分泌治療藥物分三類：雌激素受體調節劑(SERM)、芳香化酶抑制劑(AI)和SERD。雖然內分泌治療可以使大多數晚期HR 陽性乳腺癌患者獲益，但仍有20%的患者可能會出現原發耐藥，另有30%-40%患者可能因爲繼發耐藥而疾病進展。一旦患者對內分泌療法出現耐藥反應，患者生存率即會急轉直下。

CDK4/6 抑制劑的橫空出世，爲晚期HR+乳腺癌揭開了內分泌聯合靶向治療的新紀元。隨着患者人數不斷增加，中國CDK4/6 抑制劑市場呈現出快速增長態勢。 在中國，乳腺癌的新發病例數位居第四位，僅次於肺癌、結直腸癌和胃癌。據統計，從 2015 年到2019 年，中國乳腺癌發病人數由30.4萬人增加至 32.6 萬人，年複合增長率爲1.8%。 2021年CDK4/6被納入醫保，中國CDK4/6抑制劑用於治療乳腺癌的市場規模快速增長，2023年爲人民幣22億元，預期到2032年將增至人民幣130億元，年複合增長率達21%。

截至目前，國內市場已有4款用於乳腺癌治療的CDK4/6抑制劑獲批上市，包括輝瑞哌柏西利、禮來阿貝西利、諾華瑞波西利以及恆瑞醫藥達爾西利。

從競爭格局看，輝瑞、禮來和諾華三家 MNC 巨頭在全球市場形成了“三足鼎立”的局面。2024年海外三款CDK4/6抑制劑(輝瑞哌柏西利、諾華瑞波西利、禮來阿貝西利)銷售規模合計達129億美元。國內市場方面，2024Q3樣本醫院CDK4/6抑制劑銷售額爲1.22 億元，禮來市佔率71.3%，輝瑞市佔率11.8%，恆瑞醫藥10.1%。

儘管全球市場被國際三大巨頭佔據絕大部分市場份額，但是這三款CDK4/6抑制劑，但均具有靶向毒性，相關副作用主要表現在造血系統，包括中性粒細胞減少症、貧血和血小板減少症。

表1 已上市CDK4/6抑制劑靶向毒性對比

資料來源：百濟神州，HTI

不僅如此，輝瑞哌柏西利由於研發啓動時間早，國內2018年獲批後，2023年國內核心化合物專利已到期。諾華和禮來的CDK4/6國內核心化合物2029年到期，恆瑞醫藥達爾西利核心化合物2034年到期。隨着幾家巨頭專利到期，CDK4/6抑制劑市場份額也將迎來深刻的變革。

下一代CDK抑制劑的研發競速

解決CDK4/6 抑制劑的耐藥或副作用等問題，成爲了後來者們的突破口。

現有研發情況表明，主要存在兩種突破方向：一種是通過優化原有藥物的結構來提高藥物的療效和安全性，或拓展差異化的適應症，另一種是研發CDK家族的其他潛力靶點藥物，如 CDK2 抑制劑、CDK9 抑制劑，實現差異化突破。例如，四環醫藥根據對 CDK4 及 CDK6 蛋白晶體結構的分析，設計出一種新型分子吡洛西利，其對CDK4具有更高的選擇性且對CDK6具有中等的抑制作用，可以降低與強CDK6抑制相關的中性粒細胞減少症的風險。

體外研究顯示，吡洛西利對CDK4的抑制活性比對CDK6高約18倍，突出了其對CDK4驅動的乳腺癌細胞增殖的強大效力，而且有助於減少CDK6相關的骨髓抑制作用。而吡洛西利也表現出CDK2和CDK9的酶抑制作用，因此也可以通過抑制CDK2和CDK9發揮一定的抗腫瘤作用，使得其用作單藥治療時具有突出的治療效果。

憑藉着這些優良的特性，四環醫藥的吡洛西利與已經上市的同類藥物相比展現出良好的臨牀結果，有望成爲同類“潛在最優”。

表2 已報道不同CDK4/6i單藥治療HR+/HER2- ABC的療效

在 CDK 家族成員中，CDK2、CDK4、CDK6 參與細胞週期調控，CDK7、CDK8、CDK9 參與轉錄調節，其中不少是有潛力的成藥靶點。例如CDK2抑制劑，據招商證券研報顯示，目前有多款CDK2抑制劑在研，但進展最快的僅處於臨牀II期階段，市場仍處於空白一片。

表3 CDK2抑制劑在研企業

除了乳腺癌以外，軒竹生物未來或將其適應症擴展至其他CDK4/6高表達癌種。隨着四環醫藥全球化戰略的推進，吡洛西利有望成爲CDK抑制劑領域的標杆，搶佔國際市場份額。

結語

隨着全球乳腺癌治療邁入精準化時代，CDK4/6抑制劑正開啓靶向治療新紀元。四環醫藥的吡洛西利憑藉其突破性的臨牀數據——後線治療11個月PFS和29個月OS的亮眼成績，以及長期用藥的耐受性，展現出"療效與安全性雙優"的顯著優勢。憑藉着出色的臨牀數據，以及後續適應症的拓展，吡洛西利有望重塑HR+/HER2-乳腺癌全程管理範式，推動中國創新藥在全球腫瘤治療領域實現從跟跑到領跑的跨越。