過去一年,核酸藥物市場熱鬧非凡,在罕見病、遺傳病、乙肝、肥胖、腫瘤等領域都展現出治療潛力,吸引衆多藥企佈局。據統計,2024年該領域潛在交易總金額達到208億美元。
今年,這一領域更加火熱。
日前,ASO龍頭Ionis Pharmaceuticals宣佈,與日本藥企小野製藥(Ono)已簽訂一項許可協議,授予後者開發和商業化sapablursen的全球獨家權利。Ionis將獲得2.8億美元的預付款,以及可能高達6.6億美元的額外付款和特許權費。據悉,sapablursen是一種用於治療真紅細胞增多症(PV)的反義寡核苷酸藥物,已獲得美國FDA授予的快速通道認定和孤兒藥認定。
而另一家小核酸龍頭Alnylam公司剛剛斬獲了一項重磅批准,vutrisiran(商品名Amvuttra)獲FDA批准用於治療轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性心肌病(ATTR-CM),劍指50億美元銷售峯值。
01“第三類藥物”進入爆發期
小核酸藥物是指一類在基因水平上發揮作用的小RNA分子,主要類型有反義寡核苷酸(ASO)、小干擾RNA(siRNA)、RNA適配體(Aptamer)等。
小核酸藥物與發展成熟的小分子和抗體類藥物相比,具有獨特優勢:
1.精準靶向基因根源,突破傳統藥物限制。
直接調控基因表達:小核酸藥物通過鹼基配對機制靶向mRNA或非編碼RNA,直接干預基因轉錄或翻譯過程,從源頭上阻斷致病蛋白的產生。相比傳統小分子藥物(靶向蛋白質)和抗體藥物(靶向細胞表面或分泌蛋白),其作用更接近疾病發生的分子機制。針對單基因遺傳病,小核酸藥物可糾正或補償基因缺陷。例如,諾西那生鈉(ASO)通過調控SMN2基因剪接治療SMA,使患者運動功能顯著改善。
靶點範圍廣:可作用於傳統“不可成藥”靶點(如非編碼RNA、突變基因、蛋白難以結合的位點),爲癌症、遺傳病、神經退行性疾病等提供新策略。
2.長效治療,顯著改善患者依從性。
通過化學修飾(如GalNAc偶聯技術)提高穩定性,延長半衰期,尤其適合慢性病管理,減少頻繁用藥負擔。例如,治療高膽固醇血癥的Inclisiran(siRNA)僅需每半年皮下注射一次。
3.研發週期短,開發效率高。
理性設計:一旦明確致病基因序列,即可快速設計互補核酸鏈,縮短早期研發時間(傳統藥物需大量化合物篩選)。對於罕見病領域,傳統藥物研發因患者羣體小而成本高,而小核酸藥物可通過模塊化設計快速開發,填補治療空白。
平臺化技術:相同遞送系統(如脂質納米顆粒LNP、GalNAc)可適配不同靶點,降低重複開發成本,而且對開發成功率也有一定保證。
4.聯合治療與個性化醫療潛力。
協同增效:與傳統化療或免疫治療聯用,可克服耐藥性(如靶向腫瘤耐藥基因)。
精準個性化:針對患者特定基因突變設計個體化核酸序列,推動精準醫療發展。
近幾年,隨着遞送技術的突破,以及化學修飾工藝的優化,小核酸藥物管線數量爆發式增長,有望成爲繼小分子、抗體藥物後的第三大藥物類型。
截至目前,全球已獲批的小核酸藥物有21款(其中有3款已退市),包括12款ASO藥物、6款siRNA藥物、2款配體類藥物以及1個寡核苷酸端粒酶抑制劑。
表1 全球已上市小核酸藥物
數據來源:藥智數據、根據公開資料整理
在研藥物方面,藥智數據顯示目前全球在研小核酸管線786條,2016年起,每年新增小核酸管線數量呈增長趨勢。
圖2 全球小核酸藥物趨勢分析圖片來源:藥智數據
從適應症來看,罕見病是小核酸藥物的優勢和主攻陣地,其次爲腫瘤、神經系統疾病、炎症疾病和代謝疾病。
02 雙巨頭崛起
從企業來看,Ionis和Alnylam公司無論是已上市藥物數量、銷售額,還是在研管線都處於行業領跑地位。
圖3 全球小核酸藥物原研單位排行圖片來源:藥智數據
1.ASO龍頭:Ionis
Ionis Pharmaceuticals成立於1989年,公司搭建了一種高效的ASO研發平臺,在化學修飾、遞送技術等核心技術方面進行了完備的專利佈局,已經形成完整成熟的技術體系。
目前已批准上市的12種ASO藥物中,Ionis就佔據了8個。
Ionis公司擁有全球最暢銷的小核酸藥物:spinraza。該藥由Ionis與Biogen聯合開發,是全球首個也是目前唯一一款年銷售額超過10億美元的小核酸藥物,自2016年上市至今累計銷售額已超百億美元。該藥適應症爲SMA,也就是脊髓型肌萎縮症。
Spinraza的全球銷量曾在2019年達到20.97億美元,但後來受制於有限的患者數量、高昂的售價以及羅氏的Evrysdi和諾華Zolgensma的競爭,之後銷售額有一定下滑。2024年該藥銷售額16億美元,依然是全球銷售額最高的小核酸藥物。
此外,Ionis在2023年推出的兩個ASO新藥Wainua和Qalsody銷售額也在快速增長。
Ionis還有9個處於臨牀後期的管線,涵蓋罕見心臟疾病、遺傳疾病、心血管疾病、腎病、乙肝病毒感染等適應症。
圖4 Ionis公司後期管線圖片來源:Ionis官網
近期與小野製藥合作的sapablursen是一種針對真性紅細胞增多症(PV)的ASO藥物。目前,該藥物正在一項名爲IMPRSSION的2期研究中進行評估,用於治療真性紅細胞增多症(PV)成年患者。
隨着更多新產品的推出,Ionis未來有望走出虧損,實現盈利。
2.siRNA龍頭:Alnylam
小干擾RNA(siRNA)是目前小核酸藥物的另一個主要類型。而Alnylam近乎壟斷了這一領域。
Alnylam成立於2002年,公司開發出了多種遞送技術,包括基於MC3脂質分子的LNP技術、GalNAc偶聯技術等肝臟遞送技術,以及十六烷基(C16)偶聯技術,以鞘內給藥方式嘗試向中樞神經系統和眼部的遞送。
自2018年起,Alnylam以幾乎每年一款的速度快速推進新藥上市。目前已批准上市的6種siRNA藥物中,Alnylam佔據了5個。
Alnylam公司的Leqvio(英克司蘭鈉注射液)是銷售額增長最快的小核酸藥物。
該藥是Alnylam和諾華共同開發的一款靶向PCSK9的小核酸藥物,是全球首款用於降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的siRNA藥物,突破了小核酸藥物應用於罕見病的侷限,首次成功進軍慢性病領域,具有里程碑意義。
Leqvio目前獲批適應症爲動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)和家族性高膽固醇血癥(FH),前者全球患者約2.4億人,後者全球約3400萬患者,是目前所有上市小核酸藥物中具有潛在患者最多的藥物。該藥2024年銷售額7.54億美元,同比大增114%,正快速邁向“重磅炸彈”藥物目標。
另一方面,Alnylam的自主商業化能力也得到認可,四款自主銷售的siRNA藥物在2024年銷售總計16.46億美元,同比增長33%。公司預計2025年總銷售額將突破20.5-22.5億美元,並將首次實現非GAAP盈利。
其中Amvuttra(vutrisiran)最具潛力,其銷售額在2024年已達到9.7億美元(+74%)。該藥目前僅限於治療遺傳性甲狀腺素蛋白澱粉樣變性(ATTR)的多發性神經病。而本月又獲批了新適應症,用於轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性心肌病(ATTR-CM)的治療。Amvuttra 的藥物標籤內容顯示,其能夠降低住院率、死亡率以及緊急心力衰竭就診的風險,這使其成爲該領域的一項重要突破。
據分析人士預測,到2030年,ATTR-CM市場規模將超過 100億美元。輝瑞的 Vyndaqel/Vyndamax 在2024年的銷售額已超過50億美元。Amvuttra的峯值銷售額預計也將達到50億美元,有望推動Alnylam邁向盈利時代。
在研管線方面,Alnylam聚焦TTR澱粉樣變性、心血管疾病和神經科學,擁有衆多高價值管線。
在ATTR澱粉樣變性領域,Alnylam已有Onpattro、Amvuttra兩款上市產品,且在不斷拓展適應症,又開發了下一代TTR silencer新藥nucresiran,進一步鞏固其在該領域的迭代領先地位,頗有Vertex公司在囊性纖維化領域之姿。
圖5 Alnylam公司在ATTR領域的佈局圖片來源:Alnylam官網
在心血管和代謝領域,Alnylam已有長效降脂藥Leqvio,與羅氏合作的高血壓新藥Zilebesiran預計也將在今年啓動3期臨牀。
此外,Alnylam還在開發下一代減重療法。Alnylam通過siRNA沉默ACVR1C(脂肪組織)和INHBE(肝臟),聯合低劑量司美格魯肽可實現長效減重且保留肌肉,計劃2025年推進ACVR1C項目(ALN-2232)至臨牀。
本月Alnylam還有一款血友病小核酸藥物Fitusiran將迎來上市審批監管決策,如果獲批,將進一步推動其從研發型Biotech向商業化巨頭邁進。
Fitusiran可降低抗凝血酶水平,從而促進凝血酶生成,重新平衡止血功能並預防出血。Fitusiran的上市申請於2024年5月獲得中國國家藥品監督管理局受理,並於6月獲得美國FDA受理,用於治療血友病A和血友病B患者。
除了Ionis和Alnylam兩大龍頭企業,小核酸領域還有不少優秀公司,例如Arrowhead、Dicerna、Sarepta Therapeutics、WAVE Life Sciences等。國內也有衆多藥企佈局小核酸藥物,例如瑞博生物、潤佳醫藥、舶望製藥、海昶生物等。
03 結語
在醫藥創新的浪潮中,小核酸藥物以其獨特的優勢和巨大的潛力,在新藥研發中佔據了重要地位。隨着技術的發展,小核酸療法逐漸進入黃金時代,從罕見病到慢性病再到更多疾病領域,爲患者帶來新的治療選擇和希望,開啓醫藥新時代的輝煌篇章。
本文轉載自藥智網,智通財經編輯:陳雯芳。
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