（原標題：默沙東直接打款，恆瑞又要支棱起來了？）

作者 | 建國路128號來源 | 林瀟導語：雖然直接打款2億美元金額不是很大，但能夠緩解市場對恆瑞創新能力的質疑。

就在恆瑞官宣雙艾闖關FDA再遭打回的兩個工作日後，再次拋出一項相當上得了檯面的重磅交易，來回應業內對“恆瑞創新能力到底行不行”的質疑。

根據協議，默沙東支付2億美元預付款，17.7億美元里程碑金額，以及一定比例的銷售分成。這幾個月，國內醫藥行業對BD交易幾乎已經免疫了，總價只是個餅，但“2億美元”的首付款，是馬上Q2能實打實打進恆瑞的賬戶的。

這個數字拿到很多創新藥企業不算多，但也不少。如果臨牀國內做，能燒個五年，而如果拿到海外，基本兩年不到就沒了。

但是，需要說明的是，恆瑞是有自己商業化營收的。這個首付款的數字到底意味着什麼？恆瑞的估值重構

2億美元，是公司實實在在的14.5億元淨利潤，約等於63億元產品營收（按去年淨利率23%計算），等同於恆瑞商業化團隊一整個季度的貢獻。

這10000個醫藥代表，按一週一場學術會議來算，需要開至少10萬次線上線下會議，才能換來這個結果。（不過考慮到反腐餘波沒完全過去，這個數字可能會有些誇張）

此前恆瑞一直被詬病估值邏輯不夠清晰，按創新藥特有的“市夢率”計算不合適，恆瑞是一個已經過了小市值階段、有成熟體系的公司。而純粹看賣藥收入，60倍的估值和海外大廠動輒15px左右比起來實在難看。

此前恆瑞的賣管線，除了和德國默克那個1.5億歐元首付款的交易，其餘的deal均是千萬級別，更多的意義是cover掉產品的前期研發支出，以及後續海外合作伙伴在global開發的一個可能性。

彼時，市場對恆瑞那筆1.5億歐元首付的交易並沒有太多反饋在估值提升上，更多是質疑這種“大額首付”交易的可持續性，如果只是“碰運氣談來的”，那也確實沒法price in。

但如今，在兩年時間裏，分別用一個GLP-1產品組合，以及這次的Lpa降脂小分子，證明了恆瑞在藉助大額BD去創造利潤這點上，能夠永續下去。因爲恆瑞的技術平臺是相當豐富的，研發團隊規模也是國內數一數二，隨隨便便掏出一個市場上的熱門分子，對於恆瑞來說是一件很容易的事。

而假使恆瑞在今年能夠繼續做出一兩個這樣的大首付款的deal，隨着估值的逐步消化，超越2021年那一波高點也不是沒有可能。

畢竟，醫藥板塊作爲大A上市公司數量最多，牽涉的患者用戶規模也不算小，不能別的行業大白馬動輒大幾千上萬億，而“醫藥一哥”長期就只有一個3000億的水平。Lpa靶點的前世今生

回過頭來，再來看本次交易的主角，Lpa小分子抑制劑。

2009年《新英格蘭醫學雜誌》首次提出LPA水平與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的強相關性，隨後多項研究證實：LPA每升高50 mg/dL，心肌梗死風險增加2-3倍。到了2023年，《中國血脂管理指南》正式將LPA列爲獨立風險因子，奠定其臨牀價值

LPA由載脂蛋白(a) Apo(a)與LDL顆粒共價結合形成，其結構複雜且難以靶向。傳統小分子藥物因無法阻斷Apo(a)與LDL的結合而長期停滯，直到siRNA、反義寡核苷酸（ASO）技術興起，才爲靶向LPA提供可能。

諾華作爲在技術和治療領域雨露均霑仍常年站穩TOP5 MNC的巨佬，也是最早涉足這一領域的大廠，和Ionis合作的Pelacarsen，通過抑制Apo(a) mRNA表達降低LPA水平，良好的三期數據給這個領域添了若干柴火。

而最近，點燃起該方向的，還是禮來開發的muvalaplin，以小分子靶向形式，通過阻斷Apo(a)與LDL顆粒的初始結合，在II期試驗中實現LPA水平最高85.8%的降幅，且每日一次口服顯著提升依從性。

這一突破打破了“LPA不可成藥”的固有認知，2024年數據公佈後引發行業震動，也給諾華、以及後續跟進來安進的siRNA產品（Olpasiran）蒙上一層陰影——口服小分子總歸在給藥上有些優勢。

國內跟進的速度也不慢。或許因爲這個看起來是一個比較“小衆”的領域，沒多少家披露進展，但去年石藥一個“1億美元首付+19.2億里程碑”的license deal（合作方阿斯利康）率先打破了國內該領域的寂靜，也開始有一批人關注這個新的領域了。

而恆瑞，本身在研發團隊搭建的歷史過程中就吸納了大量禮來的基因，如今“研發一把手”連山總，就是在禮來幹了10年，一路做到首席研究科學家的職位。所以恆瑞自然也不會錯過禮來所擅長並出圈的慢病領域。

而公司的這個交易，大概率也會掀起國內慢病治療用藥的一個新的風向。

畢竟，在單抗藥時代帶着的分子生物學技術日益完備之下，此前長期霸榜但逐漸讓位於腫瘤的慢病用藥，也將迎來一個新的春天。

慢病用藥也有春天

過去十年，全球藥企扎堆腫瘤和自免領域，形成了高度同質化的競爭格局，導致國內大小廠都苦不堪言。

一方面是靶點過度集中：PD-(L)1、CD19、IL-17等靶點開發藥物超百種，僅PD-1單抗全球在研項目峯值時達75個；

另一方面是臨牀價值邊際遞減：同類藥物間療效差異收窄，FDA加速批准門檻提高，2023年腫瘤藥物III期臨牀失敗率攀升至65%；

而最終導致的就是商業化回報下滑：Keytruda（PD-1）2023年銷售額250億美元，但後續競品年銷售額普遍低於30億美元，部分ADC藥物上市後因定價過高遭遇醫保砍價。

在慢病領域，未被滿足的臨牀需求仍呈指數級增長：全球有14億人患有高血壓、5.37億糖尿病患者。雖然此前司美橫空出世之後，有人調侃道隨着減肥藥的卓絕臨牀效果，溢出的作用能橫掃一切慢病。

但GLP-1類藥物的斷藥現象讓大家意識到，其實整個市場高估了懶人改變自己的決心——和肥胖多少有些相關的各種慢病發病率並沒有斷崖式下跌。而老齡化浪潮之下，現象仍舊嚴峻。所以前兩天衛健委也在國家層面喊出來“全民減重”的口號。

而這次恆瑞，包括之前石藥，兩家中國藥企在心血管代謝領域的同步突破，不僅標誌着國內創新藥技術從“腫瘤內卷”向“慢病藍海”的遷移，也揭示了全球製藥行業正在經歷一場新的的範式轉移：

當腫瘤和自免領域的“軍備競賽”陷入審美疲勞之時，大家也應該藉助最新的技術和機理，去嘗試下曾經火熱但慢慢沒落了的舊的治療領域。