Leqembi爲人源化IgG1單克隆抗體，靶向可溶與不可溶的聚集性Aβ蛋白，對原纖維狀態Aβ具有高選擇性。
Leqembi在歐盟和美國的申報均基於一項涉及1795名早期AD患者的大型Ⅲ期臨牀研究，主要療效終點爲治療18個月後的臨牀癡呆評分總和量表（CDR-SB）評分變化，評分越高，病情越嚴重。
結果顯示，Leqembi組評分升幅爲1.21，安慰劑組爲1.66，絕對差值0.45，提示病情進展延緩。ARIA的整體發生率爲12.6%，其中嚴重ARIA病例雖不多見，但在ApoE4基因攜帶者中風險顯著升高。
值得注意的是，美國FDA基於這項研究批准了Leqembi的上市，體現出其對該藥物獲益/風險比的積極認定；而EMA則基於更嚴格的安全性評估標準，給出了不同解讀。
再審期間，衛材提交了針對不攜帶或僅攜帶一個ApoE4拷貝患者（N=1521）的亞組分析，顯示該羣體中Leqembi組的CDR-SB評分增幅爲1.22，安慰劑組爲1.75，澱粉樣蛋白相關影像學異常-水腫（ARIA-E）與澱粉樣蛋白相關影像學異常-出血（ARIA-H）的發生率亦顯著降低。
2024年11月14日，CHMP認可Leqembi在該特定人羣中的獲益超過風險，並建議採取MRI監測、受控准入（controlled access）與專業教育等風險最小化措施。EMA也要求衛材開展上市後安全性與登記研究以進一步評估ARIA的長期影響。
2025年初，歐盟委員會曾因新增安全性數據而要求CHMP複審，後者於2025年2月確認無需修改原再審意見，隨後啓動正式上市許可決策程序。
Kisunla：再審前景暫未明
Kisunla亦爲人源化IgG1單抗，其靶點爲焦穀氨酸Aβ——主要存在於AD相關澱粉樣斑塊中。該藥此前於2024年7月2日獲FDA批准。
Kisunla的歐盟申請基於1736名患者的試驗數據，療效主要通過iADRS評分評估，iADRS 評分下降表示病情惡化，下降得越少，說明藥效越好。整體來看，Kisunla組評分下降10分，安慰劑組爲13分，顯示輕度認知與功能衰退延緩。ARIA的發生率高達36.8%，且3例嚴重ARIA事件導致死亡，即使在不攜帶ApoE4基因的低風險羣體中，該比例仍達24.7%，其中1例死亡。
FDA基於該項研究給予Kisunla上市許可，認爲其總體臨牀獲益大於風險。而EMA則認爲，即便在低風險人羣中，該藥物的ARIA風險仍不可忽視，說明兩大監管機構在風險接受度上存在差異。
此外，EMA指出，Kisunla在非ApoE4攜帶者中的長期療效數據不足，難以形成穩定的風險-獲益判斷。
雖然在再審階段不能提交新的臨牀數據，但禮來仍有可能在程序允許範圍內尋求策略突破。例如，強調已有數據中低/中tau人羣或非ApoE4攜帶者的分層獲益優勢，或者是請求CHMP諮詢科學諮詢小組（SAG）以提供更廣泛的臨牀評估視角。
同時，禮來亦可能通過加強風險最小化措施的提案、患者教育與MRI監測計劃等手段，提高對安全性的應對可信度，以扭轉初審結果。
強化既有數據解釋力
值得注意的是，歐盟的再審實際上基於ApoE4這一生物標誌物的分層策略，在不犧牲藥物有效性的前提下，顯著提升整體治療的安全性。對於Leqembi而言，其Ⅲ期臨牀試驗中有1521名受試者爲一份或不攜帶ApoE4的患者，佔總人羣的84.7%（1521/1795），表明即使適應症限定於這一人羣，也不會顯著壓縮其未來市場潛力。
反觀Kisunla，其試驗中的非ApoE4攜帶者僅佔約27%~30%，而低/中tau水平的患者比例爲68.1%（1182/1736）。若最終適應症需同時滿足ApoE4與tau兩個生物標誌物條件，則潛在獲益人羣將大大縮窄，市場規模也將受到明顯限制。
在Leqembi的案例中，衛材通過精準界定人羣與實施風險控制，最終獲得推薦意見。而對於Kisunla，禮來若希望翻盤，則需在現有證據框架下強化其既有數據解釋力，結合監管諮詢機制與現實用藥場景的風險管理，謀求最大化的策略空間。
小結
AD治療藥物的審批不僅重視科學證據，更涉及對倫理、現實與期望的多重考量。未來，如何在平衡療效與風險的背景下，以患者爲中心完成科學而高效的監管判斷，將成爲AD藥物審批的關鍵命題。
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EMA再審機制透視
EMA的再審程序包括四個關鍵環節：
1.申請啓動：在收到CHMP否定意見的通知後，申請方有15天時間提交再審請求，並闡明其上訴依據。
2.重新指定評審組：EMA將任命不同於原評審程序的主審人和協審人，以確保評估獨立性；
3.針對上訴理由審查：再審僅評估申請方在上訴中提出的問題，且不得提交新的臨牀數據，但可請求諮詢科學諮詢小組（SAG）。
4.最終結論形成：CHMP須在60個工作日內形成再審結論。
編輯：張潔瑩
版式編輯：於成林
審校：馬飛、張松
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