4月14日，輝瑞宣佈終止開發口服GLP-1激動劑Danuglipron（PF-06882961），該藥物此前正在研究用於慢性體重管理。這是輝瑞在GLP-1減重藥上的再次折戟。此前，輝瑞先後叫停了Danuglipron（每日2次）、Lotiglipron 兩項口服GLP-1製劑的研究。

缺乏有效的藥物來治療肥胖是過去幾十年的一大問題，GLP-1的出現一度改變了這個情況。但是，GLP-1雖然可以降低食慾和體重，停藥反彈、胃腸道反應、肌肉量下降等爭議不斷出現。在GLP-1浪潮裏，一方面大批企業湧入試圖分羹；另一方面，羅氏、艾伯維等新參與者也不只侷限於GLP-1類藥物的開發，兼顧減重和減少副作用，已成爲下一代減肥新藥研發的關鍵方向。

01輝瑞又雙叒失敗了？

時隔不到一年，Danuglipron迎來了最終落幕。

在開發之初，輝瑞將Danuglipron設計爲每日2次口服制劑。該製劑在2023年12月順利完成了減重Ⅱ期研究。數據顯示，治療第26周，Danuglipron所有劑量組患者的體重變化均較安慰劑組明顯（-4.8%~-9.4% vs. +0.17%）；治療第32周時，Danuglipron所有劑量組患者的體重變化仍然較安慰劑組明顯（-6.9%~-11.7% vs.+1.4%）。經安慰劑調整後，Danuglipron組在第26周和第32周的平均體重下降幅度分別爲-5%~-9.5%和-8%~-13%。

Danuglipron（每日2次）的減重效果初現，但其對手Rybelsus（口服司美格魯肽）已領先多年上市，在此前提下，其並不具備壓倒性競爭優勢。此外，Danuglipron（每日2次）的胃腸道反應發生率較高（噁心73%，嘔吐47%，腹瀉25%），停藥率（50%）也不低。鑑於以上原因，輝瑞放棄了Danuglipron（每日2次）劑型進入Ⅲ期臨牀的計劃。

然而輝瑞似乎並不甘心就此放棄，2024年7月，輝瑞宣佈確定推進其劑型改良版Danuglipron（一日一次），再次重啓Danuglipron口服制劑的研究。

但遺憾的是，這次重啓未能如願。輝瑞公告顯示，Danuglipron（每日1次，NCT06567327和NCT06568731）的劑量優化研究達到了關鍵的藥代動力學目標，並根據早期對Danuglipron（每日2次）的研究，證實了一種製劑和劑量有可能在Ⅲ期臨牀測試中提供具有競爭力的療效和耐受性。

但是，Danuglipron（每日1次）未能克服安全性問題。據悉，根據迄今爲止入組的1400多例受試者數據，他們服用Danuglipron（每日1次）後發生肝酶升高的頻率與其他GLP-1藥物類似。不過，其中一項劑量優化研究中，1例無症狀受試者發生了潛在的藥物誘導性肝損傷，在停用Danuglipron後病情消退。

在審查了全部信息後，包括迄今爲止Danuglipron的所有臨牀數據以及監管機構的最新意見，輝瑞決定終止開發該分子。自此，Danuglipron大概率無緣在GLP-1減重舞臺上再次吸引大衆的目光。

輝瑞首席科學官兼研發總裁Chris Boshoff表示，包括肥胖在內的心血管和代謝疾病仍然是未滿足醫療需求的重要領域，公司計劃繼續運用全球能力，推進一系列有可能填補患者護理關鍵空白的研究性治療，包括繼續開發口服GIPR拮抗劑候選物和其他早期肥胖項目。雖然公司對停止Danuglipron的開發感到失望，但仍然致力於評估和推進有前景的項目，努力爲患者帶來創新的新藥。

事實上，這是輝瑞在GLP-1賽道的第3次折戟。在Danuglipron相關研究終止之前，2023年6月，因正在進行中的I期和Ⅱ期研究發現患者轉氨酶升高的副作用，輝瑞選擇終止開發口服GLP-1激動劑Lotiglipron (PF-07081532)。目前輝瑞的減重藥物管線僅剩一款口服 GIPR 拮抗劑 PF-07976016，處於臨牀Ⅱ期。

不可否認的是，擺在GLP-1賽道選手眼前的一大難關是肝損傷、胃腸道反應高等安全性問題。除此之外，珠玉在前導致的臨牀試驗難開展、大批企業入圍競爭內卷等現狀，也給後來者帶來不小的挑戰。

02減重賽道的創新突圍

Evaluate Pharma數據顯示，預計到2030年，減重藥銷售額的年增長率將超過40%，達到800億美元以上。在爭奪減重市場這塊大蛋糕過程中，繼續研究GLP-1或許只能蹭上蛋糕的奶油，與此同時，有的企業已經在深挖蛋糕的“內餡”。

比如，3月24日，聯邦制藥與諾和諾德達成合作，將UBT251的大中華區外全球權益授權給諾和諾德。據瞭解，多靶點激動劑可以突破單靶點藥物的療效天花板，UBT251就是針對GLP-1/GIP/GCG受體三靶點激動劑。

除此之外，聯合治療正成爲肥胖治療的新趨勢，其不僅提高了減重效率，還可能通過降低藥物劑量減少副作用。例如，諾和諾德CagriSema將長效胰島澱粉樣多肽（胰澱素）類似物與司美格魯肽結合，在68周的Ⅲ期臨牀試驗中，參與者平均減重近23%。

3月12日，羅氏宣佈與Zealand Pharma達成總價高達53億美元全球合作和許可協議，以開發長效胰澱素類似物petrelintide，作爲單藥療法和與CT-388（GLP-1/GIP受體雙激動劑）的固定劑量組合產品。

據悉，petrelintide適合每週一次皮下注射，可與其他肽共同配製和共同給藥。在Ib期多次遞增劑量試驗中，petrelintide在16周後平均減重高達 8.6%，而合併安慰劑組僅爲 1.7%。Petrelintide 耐受性良好，未發生嚴重或嚴重不良事件。

不只是諾和諾德、羅氏，3月初，艾伯維也宣佈了與Gubra達成一項合作，共同開發潛在治療肥胖症的長效胰澱素類似物GUB014295，該項合作的總金額達22億美元。1月，先爲達生物與Verdiva Bio達成一項超24億美元的合作，合作產品中包括了兩款臨牀前階段的口服和皮下注射的胰澱素受體激動劑。禮來也沒有缺席，去年10月，與瑞士KeyBioscience就雙胰澱素（Amylin）和降鈣素（Calcitonin）受體激動劑（DACRA）KBP-336達成一項約14億美元的合作。

在新靶點探索方面，斯坦福醫學基於AI算法的多肽預測器（Peptide Predictor），從中識別出新型生物活性多肽，其中有一種僅 12 個氨基酸的多肽BRP，通過獨立但相似的代謝途徑起作用，並激活大腦中的不同神經元，可以抑制食慾並導致小鼠和豬體重減輕。動物試驗還表明其有效，且沒有該類型藥物的一些副作用，如噁心、便祕和肌肉質量顯著下降。

另一方面，基因測序技術的進步也爲開發新型減重藥物提供了方向。2022年， Alnylam Pharmaceuticals的研究員在一項研究中，確定了一種名爲INHBE的基因突變，其與低腰臀比有關，該指標反映了身體中更健康的脂肪分佈。

此外，大麻素受體CB1這個存在精神副作用的舊靶點正重新引起關注。有研究人員發現，CB1拮抗劑的減重效果主要通過肝臟、肌肉和胰腺等外周代謝途徑實現，而非中樞神經系統。如果能夠設計一種無法穿透血腦屏障的CB1拮抗劑，就有望在避免副作用的同時，實現代謝改善。

競爭愈發激烈下，也有企業考慮另闢蹊徑。如默沙東實驗室總裁Dean Li曾表示，由於競爭激烈，該公司無意涉足GLP-1肽類用於減重、心血管疾病以及睡眠呼吸暫停等常規領域，而將專注於開發此類藥物用於他們認爲重要的市場。該公司的GLP-1R/GCGR雙重激動劑efinopegdutide（MK-6024）將開發用於代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。

新機制的減重藥物可以與已上市藥物協同或增強療效，也存在着解決未滿足需求的重要機會。業內人士表示，隨着減重市場在未來逐漸成熟，研發策略將從當前的減重效果，轉向以體重爲主要指標的慢病治療模式。同時，市場將會繼續細分，針對特定羣體的不同需求，具有獨特優勢的產品才能脫穎而出。

編輯：張潔瑩

版式編輯：陳淑文

審校：馬飛、張松

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