来源：中国新闻周刊

　　临床试验数据是医药行业的根基

　　自上海多位医生提出“麻药不睡、泻药不泻”之后，围绕国产仿制药疗效的相关争议还在持续发酵。最新的质疑指向了一致性评价，这是国际上通用的确认一款仿制药是否能替代原研药的关键“门槛”，而只有通过了一致性评价的仿制药才能进入国家集采。

　　在一致性评价中，最重要的金标准是生物等效（BE）试验，即评估两种药物（通常是仿制药与原研药）在人体内的药代动力学表现是否相似，以确保仿制药的安全性和有效性与原研药一致。然而，1月24日，前丁香园主编夏志敏等人在社交平台上质疑，个别仿制药的生物等效性试验部分数据高度雷同，“甚至小数点后两位完全一致”。

　　“这种情况几乎不可能出现，就像一场考试中，大家的答案都一模一样，甚至连作文都雷同的概率一样低。”已在医药行业从业20年的赵霖对《中国新闻周刊》说。在他看来，若出现这种问题，只有两种可能：一是资料整理时两家不同公司的数据被误传为一份，导致数据雷同；二是某些企业可能购买数据或直接抄袭他人试验结果。

　　对此，国家药监局很快在当日做出公开回应：“经核实，系在2019年和2021年公开相关产品信息时，由于编辑错误导致。”目前，在国家药监局药品评审中心官网上，通过了一致性评价的仿制药相关数据已无法查看。

　　多位受访专家指出，在医药行业来看，数据雷同属于比较重大的疏漏。虽然国家药监局对此进行了及时回应，但仍不能彻底消除公众对国产仿制药疗效与质量的疑虑。这种疑虑背后，反映出国产仿制药长期存在的监管困境。

　　“只要一丁点造假

　　就会影响整个社会的用药安全”

　　此次陷入舆论旋涡的仿制药分别是用于防治糖尿病、心绞痛与高胆固醇血症等常见慢性病的三款经典药物。

　　以用于控制糖尿病的盐酸二甲双胍片为例，国家药监局药审中心官网此前公示的数据显示，两家在不同医院进行试验的药物生产企业---贵州天安药业与上药信谊药厂，在样本量也不同的情况下，其生物等效性研究结果的多个空腹数据完全一致。其他两款药物如盐酸曲美他嗪片、瑞舒伐他汀钙片也存在同样的问题。

　　赵霖表示，不能仅凭试验数据一致，就认定为数据造假。例如出现问题的瑞舒伐他汀钙片，其临床试验并不复杂，进行常规操作就能获得有效数据，通过药物评审也并不算特别难，“企业没必要数据造假过评”。

　　另一位熟悉药品评审流程的资深专家对《中国新闻周刊》指出，BE试验原始数据与最终审评报告中呈现的数据会有所不同。前者是在临床试验中采集到的未经处理的数据。例如，受试者的血样分析结果、药物浓度变化曲线、各个时间点的数据等。之后，药企会将数据初步整理提交给药监部门。国家药监局审评中心的工作人员需将数据进一步整理、分析和统计，形成最终的报告数据。这些数据一般会以表格、图表或文字形式呈现。因此，工作人员在后续审评报告的编辑过程中，不排除会在粘贴数据时出现错误。

　　按照评审流程，仿制药企业提交一致性评价申请后，国家药监局药品核查中心会首先核查数据的真实性、完整性与可靠性，再由国家药监局药品审评中心结合这些数据进行技术审评，确保仿制药在吸收速度和程度上与原研药无显著差异，并形成技术审评意见，这份意见将对仿制药能否通过一致性评价（简称“过评”）起到关键作用。而最终的审评结果，则由国家药监局综合技术审评意见、现场检查结果等多方面因素作出。此外，由于成本原因，药监部门对生物等效性试验结果一般不会进行复核验证，也就是说，不会再做一次BE实验。

　　数据核查是评判仿制药疗效与质量的第一步，但有专家发现，现实中，数据核查这一环节存在“一定可操作空间”。

　　一位熟悉一致性评价“套路”的医药行业人士对《中国新闻周刊》透露，理论上来说，如果国家药监局的核查专家发现，企业提交的临床试验数据与医院提供的原始病例报告“有任何不一致的地方”，“比如某个数据被修改了”，都应对数据的真实性存疑。实际上，在核查中遇到这种情况，出于对临床试验复杂性与不可控性的种种考量，有时核查人员仍会“松手”。他分析，一方面是国家虽然出台了一定的核查标准，但还不够细化，落地过程中容易被钻空子；另一方面，国家针对数据造假的实际惩罚力度明显不够，违法成本过低，这使得一些企业敢于铤而走险。

　　实际上，早在2015年7月22日，中国药品监管部门就曾重拳出击，开展过一次大规模的药品核查行动，核查重点是药品临床试验数据造假行为，也包括仿制药所涉及的生物等效性试验，这就是影响深远的“722药品核查风暴”。 中国医药企业管理协会新药研发与注册专委会执行主任、同写意论坛发起人程增江对《中国新闻周刊》表示，“722”的处罚相当严厉，让造假者心有余悸。此后，无论是新药还是仿制药研发生产，临床试验中所用的关键分析仪器都普遍增加了数据追踪系统，如果有修改或删除数据行为，都会被记录在系统中。

　　“2015年之后，我国出台了一系列临床试验数据自查核查标准和政策，比如不能编造或修改受试者信息、数据库与原始数据的一致性等，有一段时间对药品的数据核查与审批非常严格，但后来慢慢有了松动。”前述医药行业人士说。

　　在一致性评价过程中，一类是企业自己组织生物等效性试验，更常见的情况是由企业委托第三方机构，即合同研究组织（CRO）来进行药物的临床试验、数据收集和分析工作。蔡绪柳是第三方稽查公司经纬传奇创始人，该公司主要负责对各种临床试验项目进行稽查，以确保临床试验数据的真实、完整、可靠。蔡绪柳对《中国新闻周刊》说，近年来，一些药企会要求CRO保证试验结果能“过评”，也就是“包过”，这种压力下，CRO为了拿到和交付项目，可能会倾向于通过数据造假来达成甲方的要求，“比如，如果真实数据不太理想，就会抄其他同类药物试验的数据，这样表面看起来也相对科学”。

　　蔡绪柳还指出，临床试验专业人才匮乏也会影响到试验数据的准确性与可靠性。经过十几年对数百家医院的大样本稽查，他估算过，在中国478万多执业医生中，实际在做药物临床试验工作的医生只有20万左右，而这20万人中，每位医生真正花在临床试验上的时间“可能不到5%”。实际上，绝大多数临床试验，包括生物等效性试验，主要依靠临床监查员、临床协调员来操作，但这些人在专业性上和医生相比差距很大，他们中多数并不具备医学知识，很多来自药学、酒店管理、市场营销等专业，“甚至一些人的医学专业程度还不如医药代表”。

　　在蔡绪柳看来，不管对创新药还是仿制药而言，临床试验数据都是“一件最大的事儿”，临床试验数据是验证药物有效性、安全性的金标准，也是循证医学的证据来源，临床试验数据是医药行业的根基，“只要有一丁点造假，就会严重地影响到整个社会的用药安全”。

　　变更辅料是“非常大的风险点”

　　1月21日，针对医生反映临床中发现的仿制药疗效不佳等现象，国家医保局相关负责人带队调研。在国家医保局附上的交流提纲中，提到要收集“有统计学意义、病例信息可追溯的案例”。

　　实际上，多数情况下，让临床医生主动去发起具有统计学意义的药物临床研究“是不现实的”，一位不愿具名的药品政策专家对《中国新闻周刊》说。他认为，医生在临床一线接触到的个体案例也有一定参考意义，特别是如果多位医生提出相似的反馈，应该引起有关部门的重视。

　　此前，上海多位三甲医院医生在《关于在药品集采背景下如何能够用到疗效好的药物》的提案中指出，有些通过一致性评价的仿制药在疗效上存在差异。还有一些医药界人士反映，部分企业将通过一致性评价的药品辅料更换为价格更低的辅料，报给省级药监局备案即可，且不需要重新做生物等效性试验。

　　王楠曾先后在多个仿制药、创新药大厂做过医药代表，和一线医生接触频繁。她观察到，近几年，对一些通过了一致性评价的仿制药，临床医生也并不信任，医生有时自己会先观察一下临床上的反馈，如果在疗效和安全性上没有太大问题，“才敢放开去用”。此外，一些医生还发现，同一个厂家的同一款仿制药在进入集采前后，临床上反馈的不良反应率有差别，“进入集采后的不良反应事件会增加，我们作为医药代表收到了大量类似的反馈，但这也未必完全代表着质量的降低，毕竟进入集采后药品价格降低，用的患者多了，不良反应的例数也可能增加”。

　　过去，国内不要求仿制药在上市前必须通过与原研药对标的一致性评价，2013年起，国内开始“补课”，启动存量仿制药的一致性评价改革，分批进行。仿制药企业过评并不容易，为了获得真实而有效的结果，经常要重复多次生物等效性试验。

　　近年来，仿制药过评开始明显加速。根据国家药监局发布的《2023年度药品审评报告》，2017年至2023年，我国通过一致性评价的仿制药品种数量呈现波动上升趋势，从2017年的17件增加至2023年的915件。2020年，一致性评价的范围从传统的口服片剂拓展至普通注射剂。截至2023年底，国内通过一致性评价的品种已累计超过8000个批准文号，涉及企业超过1000家。

　　但仿制药市场快速发展的同时也潜藏着隐忧。前述药品政策专家指出，部分仿制药企业为了通过一致性评价，在做生物等效性试验时会尽可能贴近原研药所用的辅料及其整个工艺流程，一旦过评，一些药企出于利润考虑，可能会在实际生产中变更辅料和工艺。实际上，即使药物成分一致，辅料、生产工艺的不同都会影响到药物的质量与疗效，这就是长期被医药行业诟病的一致性评价沦为一次性评价。

　　“简言之，一致性评价只对小批量的样品负责，不能代表药品的真实生产状况，这种过评的意义是有限的。”前述药品政策专家说。

　　程增江表示，在一致性评价启动之初，各企业都严格按照高标准进行评审，使用优质的原料、辅料、包装材料、工艺和设备，尽可能做到与原研产品一致。然而，企业为了以最低价格中标，或在中标后维持生产，只能不断压缩成本。这种情况可能导致原辅料和工艺频繁变更，进而带来质量风险和疗效隐患。“尽管药监机构能够通过不断抽查来监督药品质量，但作为生物等效性试验却只能是‘一次性评价’，无法动态监测。一致性评价整体实施的时间尚短，涉及的品种众多，保障药品质量和疗效不能仅依赖药监机构的抽查监管，而是需要全社会的共同努力。”他说。

　　秦宇是一所高校的药学院教授，他告诉《中国新闻周刊》，更换辅料在药品生产中比较常见。变更辅料后，一般不要求药企重新做生物等效性试验，除非是重大的变更，但企业通常会尽量避免这一情况，因为试验成本昂贵，通常需要投入上百万元。“已经通过一致性评价的仿制药品中，有多少家企业申请变更了处方工艺，虽然能在国家药监局官网上查到对应信息，但目前缺乏一个明确的统计口径对外公布。”

　　多位专家指出，变更辅料是一个“非常大的风险点”。我国的药品生产和流通实行属地化监管，辅料、工艺等变更的管理权限主要在地方药监部门，而药企一般都是地方的纳税大户，难免涉及地方保护，所以当它们申请变更时，当地政府大都会“通过”。“很多药企和当地的政府关系都是非常好的，从批地到各种优惠政策，药企总能拿到各种审批文件。”王楠说。前述药品政策专家还注意到，国家当前在进一步强化将药物监管权下放到地方，这进一步引发了他对未来药品质量的担忧。

　　他分析，围绕一致性评价的种种挑战，背后有一个重要的逻辑前提：在国内以备案制为核心的药品监管体系下，药品的质量高度依赖企业的诚信自律。“无论是CRO机构、进行临床试验的医疗机构还是药企变更工艺，都采用备案制”，备案制改革原本是为了和国际监管体系接轨，以提高审批效率，但这一制度运行顺畅的先决条件是健全的法律与监管体系，尤其是有强有力的惩罚政策与较高的违法成本，就像印度知名的仿制药巨头兰伯西制药公司，因被美国食品药品监督管理局（FDA）发现系统性数据造假而最终走向破产。

　　“否则，就会放大企业负责人的道德风险，现在中国的问题是监管资源不够、监管能力不足，部分药企和CRO又缺乏足够的诚信自律，再加上集采低价竞争带来的压力，让一些企业在利润空间很有限的情况下采取投机行为，引发仿制药质量下滑。”前述药品政策专家说。

　　何谓真正的一致性评价？“是企业不同批次的药物疗效始终如一地保持和原研药等效，换言之，真正的药品质量应该强调的是体系质量。在这个体系下所生产的每一片药片都是值得信任的，第一片药品和第十亿片药品的质量没有区别。”前述药品政策专家说。他进一步强调，而要构建这样一套可持续的全过程药品质量控制体系，是相当昂贵的，既包括硬件设施的建设与维护，也涉及软件如管理人才的培养，“不是单纯地用原料和制剂的工业成本就可以衡量”。

　　此外，一个良好的药品质量控制体系还需要足够的信息公开与透明。多位专家建议，针对公众对仿制药数据雷同的讨论，国家药监局不应仅仅用“编辑错误”来回应，最好能进一步公开这些仿制药生物等效性试验的原始临床数据，“药监平台上过评药物的原始数据一般可以保存五年，对其中一些药物是可以复核的。这样所有问题公众就一目了然。”

　　（文中赵霖、王楠、秦宇为化名）

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责任编辑：王旭