文｜氨基观察

海外的临床结果，能否达到中国早期试验的承诺？

这是所有引进中国分子药企需要回答的问题，也是中国药企迫切需要知道的答案。但很遗憾，结果并不是那么让人满意。

最新给出回答的是Corbus Pharmaceuticals。在ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会上，Corbus公布了引进自石药集团的Nectin-4 ADC CRB-70第一个西方临床结果。

虽然总客观缓解率（ORR）与石药集团国内临床数据相似，并且安全性得到了提升，但是市场仍然不买账：

数据公布后，Corbus盘中股价跌幅一度超15%。

有类似遭遇的不只是Corbus，还包括Elevation。

去年8月6日，Elevation公布了Claudin18.2 ADC药物EO-3021的临床结果：与此前的数据相比，EO-3021的疗效“大滑坡”。

在该消息的影响下，Elevation单日股价暴跌63.37%。

而EO-3021也是来自石药集团的出海分子。看起来，石药集团在出海浪潮中占得先机，但接连的海外临床数据翻车，也着实有些水逆。

这也提醒我们，中国创新药的出海叙事，正在经历一场关键的压力测试。

/ 01 / 喜忧参半的CRB-701

客观来说，CRB-701的表现并不算不及预期。

石药集团在中国开展的1期临床，初步ORR是28%；而Corbus在海外开展的1期临床，初步ORR是27%。可以说，两个数据是基本接近的。

当然，两者数据无法直接对比，因为石药集团、Corbus设计的临床差异较大。相比于石药集团，Corbus的入组条件更宽松，不限制Nectin-4表达，而石药集团则需要Nectin-4表达。

另外，Corbus的临床入组患者也更为多样。中国临床主要是尿路上皮癌、宫颈癌；而海外临床则包含尿路上皮癌、宫颈癌、头颈癌、子宫内膜癌患者；两个临床的剂量组也不完全相同，石药集团的中国临床设置了7个剂量组，而Corbus只有4个。

这种情况，将两个临床结果直接拿来对比，显得并不客观。

不过，我们也能从细节中看到，CRB-701结果是喜忧参半。

喜的是，CRB-701有望解锁更多适应症。在7例头颈癌患者中，CRB-701的ORR达到57%，相比于FIC药物Padcev（23.9%）有潜在优势。

同时，在试验中实施了专门介导眼部不良事件的主动方案，任何级别的眼毒性从中国研究的66%降低到38%，安全性问题得到了改善。

但是，隐忧也不容忽视。

隐忧之一是，CRB-701在尿路上皮癌的数据似乎出现了滑坡。中国临床ORR数据为44%，而海外临床ORR数据为25%。两者虽然无法比较，因为入组条件不同，但也反映出，在放宽Nectin-4表达的情况下，CRB-701在尿路上皮癌的疗效可能降低。

这一信息必须关注。毕竟，当前Nectin-4 ADC的竞争日渐白热化，部分药企卷到了低表达人群。例如，Innate的分子IPH4502就不会前瞻性地选择患者进行Nectin-4表达。如果CRB-701在低表达患者群体的效果不如竞争对手，那么天花板也自然会打折扣。

另外，海外临床数据似乎显示，CRB-701似乎在接受Padcev治疗的尿路上皮膀胱癌患者中没有活性。这一隐忧同样让人焦虑。

鉴于Padcev当前的主导地位，其他Nectin-4参与者在膀胱癌中的卡位，可能需要从Padcev耐药患者群体开始。如果CRB-701无法胜任这一点，那么竞争力也会被进一步削弱。

也正因此，市场对于CRB-701的最新临床数据，忧大于喜，选择用脚投票。

/ 02 / EO-3021的滑铁卢

相比于Elevation，Corbus或许还是幸运的存在。至少，其引进的石药集团的Nectin-4 ADC CRB-701，还有回转余地。

而Elevation，则遭到了致命打击。Elevation引进的Claudin18.2 ADC药物EO-3021，在中国临床中展现出减毒增效的潜力。

与传统的MC连接子不同，EO-3021采用了经过工程设计的谷氨酰胺转移酶定点偶联技术，通过催化抗体上的谷氨酰胺残基与NH2-PEG3-VC-PABC连接子的偶联，实现了精准的定点偶联。

与同类ADC药物相比，这种技术改进使得EO-3021的完整ADC暴露量更高，游离毒素更低，理论上能够最大程度地提高疗效并提供更好的安全性。

根据石药集团开展的1期临床，在给药剂量范围内，显示出良好的安全性和耐受性，并且在针对Claudin18.2阳性胃癌后线治疗人群中，达到了47.1%的ORR和64.7%的疾病控制率（DCR）。

值得注意的是，这一结果由于对入组患者的Claudin18.2表达水平没有特定要求，因而显得尤为引人注目。因为FIC药物Zolbetuximab，只对Claudin18.2高表达（≥75%）的患者有效。

然而，根据Elevation公司公布的海外临床数据，EO-3021的预期有所走低。

首先，治疗效果显著下降。Elevation的最新数据显示，在15名胃癌患者中，ORR仅为20%，与之前的临床结果相比，出现了大幅下降。

其次，药物的安全性看起来并不突出。临床试验共设置了1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、2.9mg/kg四个剂量组，但在2.9mg/kg的高剂量组中，6名患者中有4例出现了剂量限制性毒性（DLT），导致剂量被严格限制，后续临床试验只能使用2.0mg/kg或2.5mg/kg的剂量。

因此，在上述临床数据公布后，Elevation的股价遭受重创，跌幅超过60%，市值几乎归零。

/ 03 / 崛起缩影与试炼场

石药集团这两款分子的“出海”历程，既是国产创新药崛起的缩影，也让我们意识到，临床数据大考是中国药企全球化进程中必经的试炼场：

将中国临床结果，复制到海外并没有那么容易。

一方面，这与创新药客观存在的研发规律有关——九死一生本身就是创新药研发的特点。当前，出海的分子主要是早期分子，因此面临的变数自然也会更多。

正如Corbus、Elevation那样，两者引进的分子都是极为早期的管线，他们本身也是在赌石，所以不管结果如何都是可以接受的。

与此同时，从中国到海外又涉及到诸多变量，要想完全复制临床结果，必然也不现实。换句话说，面对结果的差异，我们需要客观看待。

而石药集团的接连水逆，也在进一步提醒中国药企，在出海过程中，需要充分考虑这些差异与变量，才能确保其创新药能够在海外市场获得“复制”。

立足行业层面，当“中国创新”的全球野心遭遇临床验证的硬门槛，这场出海大考的残酷性，才刚刚显现。当然，不管怎么说，勇敢走出去，都是值得鼓励的。

毕竟，这种尝试与阶段性成绩，本身就是一种自我证明的方式。