文｜氨基观察

横空出世的DS-8201，改变了很多药企的轨迹，正如明星biotech Ambrx那样。

2022年10月，Ambrx主动宣布暂停了ARX788的研发工作。

核心原因在于，HER-2 ADC药物的市场格局发生了变化。ARX788临床对垒的目标是第二代ADC药物TDM-1，并且早期数据非常不错，然而，DS-8201的崛起给ARX788带来了极大的挑战。

DS-8201过于强大，已经成功击败TDM-1，成为欧洲、美国二线乳腺癌治疗的首选。在这一背景下，Ambrx没有太大的信心，最终暂停了ARX788海外的临床。

被改变轨迹的，不只是Ambrx，还有其中国合作伙伴新码生物。海外临床暂停后，ARX788中国临床仍将由新码生物继续推进。

好消息很快传来。2023年3月1日，新码生物母公司浙江医药宣布，ARX788治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的II/III期临床，达到期中分析的界值。数据显示，其可以显著延长无进展生存期，并具有显著的统计学差异。

但奇迹最终没有出现。2025年2月17日，在Nature上发表的ACE-Breast-02研究结果显示，非头对头情况下，ARX788战斗力或许略优于TDM-1，但远不如DS-8201，且安全性方面也难言优势。

中国市场何去何从，成了ARX788的未知数。

这或许也在进一步提醒药企，在技术大航海时代，止损要趁早。根基不牢，就像站在泥沙之上打架——越用力，下陷速度或许越快。

/ 01 / 打不过的DS-8201

DS-8201上市之后，能不能打得过霸主，成了诸多HER-2 ADC必须回答的一个问题。很遗憾，ACE-Breast-02研究结果的公布，预示着ARX788大概率只能给出否定的答案。

这一研究旨在曲妥珠单抗耐药的HER-2 乳腺癌患者中，评估ARX788与拉帕替尼加卡培他滨的疗效差异。

在DS8201开展的诸多研究中，与ACE-Breast-02相似的是DESTINY-Breast03，后者旨在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，评估DS-8201头对头TDM-1的效果。

相同的患者群体、临床终点指标，让我们能够在非头对头情况下，对ARX788、DS-8201、TDM-1的疗效层面，有一个初步的认识。

不过，虽然在响应率相对接近，但是在缓解深度方面，ARX788与DS-8201差距更大。

PFS方面，ARX788组的中位PFS为11.3个月，1年PFS率为49.3%。

而TDM-1的的中位PFS为7.2个月，1年PFS率为34.1%；DS-8201的中位PFS则为25.1个月，1年PFS率高达75.8%。

OS方面，ARX788的1年OS率分别为 87.3%，而DS-8201和T-DM1这一数值分别为94.1%和86%。

由此不难看出，虽然战斗力可能略高于T-DM1，但与DS-8201能为患者带来的超长生存期改善相比，ARX788的表现只能说“平平”。

换句话说，ARX788在疗效方面，打不过DS-8201。

/ 02 / 安全性也不占优势

当然，一款肿瘤药物的评估不局限于疗效，还包括安全性。

理想状态下，这是一个既要、还要的问题，取得药企在临床研究中不断摸索，取得一个综合的平衡。而在现实中，也可以二者取一，要么疗效更好，要么安全性显著提高。

在中国临床中，新码生物对于ARX788的定位也有思考，那就是在安全性方面做得更好。因为在其看来，DESTINY-Breast03研究中，DS-8201毒性相关剂量停药率为13.6%，并采用了严格的肺部疾病史纳入标准。

确实，一直以来安全性都是DS8201躲不过的话题，尤其是间质性肺炎。

在实际临床中，ARX788的停药率有所降低为6.8%，但是在关键的副作用方面，其有过之无不及，肝毒性、眼毒性和间质性肺炎相比DS8201都要更严重。

在肝毒性方面，ARX788的天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高比例分别为70.9%和59.5%，大于等于三级的比例为1.4%和2.3%；而DS8201升高比例分别为23.3%、19.5%，大于等于三级的比例分别只有0.8%、1.6%。

ARX788的眼毒性也更强。DESTINY-Breast03研究中，DS8201报告的眼毒性较少，但ACE-Breast-02研究显示，ARX788眼毒性达到74.5%，对照组不到1%。并且，ARX788组三级及以上的干眼和视力模糊分别达到了9.1%和12.3%。

至于DS8201被诟病的间质性肺炎方面，似乎也是ARX788威力更大。ARX788组的间质性肺炎比例达到了32.7%，3级及以上达到5.9%，5级以上达到了1.5%。

而在DESTINY-Breast03临床试验中，DS8201药物相关的间质性肺病比例只有16.7%，0.8%为3级事件，没有5级以上的超严重病例。

在这样的临床数据下，ARX788或许能够在国内上市，但生存空间无疑会显得非常逼仄。

/ 03 / 后来者没有别的选择

随着DS-8201不断交出碾压性的临床数据，HER-2 ADC后来者的命运也随之发生改变。

毫不夸张地说，在DS-8201的追赶下，HER2 ADC的末位淘汰赛早已经开启，后来者要么用尽全力与时间赛跑，占据先发优势；

要么在抗体、连接子、毒素上做出自己的创新改造，至少做出并不那么差的产品，否则就只能被拍在沙滩上了。

随着DS-8201的横空出世以及越来越多的选手参赛，国内监管也必将会提高监管的标准，大批量me worse的ADC药物，大概率难有未来。

当然，与DS-8201对垒并非唯一选择。由于技术设计的不同，ARX788还有成为DS-8201善后者的可能。

初步的临床数据显示，针对12个月内使用DS-8201耐药的患者，ARX788有效率约25%。基于此，Ambrx首席执行官认为，ARX788的定位可能是DS-8201耐药患者的首选。

不过，随着Ambrx被强生收购，其发展重点早已不是ARX788。后续结果如何，仍需要新码生物自己去做出探索的选择。

ARX788的经历也为我们带来了启示，那就是在有霸主当道的赛道上，biotech要足够灵活。也只有这样，才有可能在残酷的创新药世界，生存下去。